June 2014 - autismo-biologia

Residential Proximity to Freeways and Autism in the CHARGE study
by daniela marianicerati 16 May '17

16 May '17

Una decina di anni fa si è formato il gruppo di studio CHARGE Childhood Autism Risks From Genetics and the Environment (The CHARGE Study) Copio dal sito http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00106652?term=autism+and+clinical+tri… The purpose of this study is to understand how genes, environment, and the interplay between the two, influences the development of autism and other neurodevelopmental disorders. In questi giorni il gruppo CHARGE ha pubblicato il seguente articolo Volk HE, Hertz-Picciotto I, Delwiche L, Lurmann F, McConnell R 2010. Residential Proximity to Freeways and Autism in the CHARGE study. Environ Health Perspect :-. doi:10.1289/ehp.1002835 Il lavoro è leggibile integralmente in rete al link http://ehp03.niehs.nih.gov/article/info:doi/10.1289/ehp.1002835 Gli autori hanno trovato un rischio relativo maggiore di autismo nel caso che il luogo di nascita del figlio e di residenza della madre nel terzo trimestre di gravidanza sia situato a meno di 309 metri da strade a grande traffico. Il grande traffico sarebbe a sua volta in rapporto con fattori inquinanti ambientali. Adjusting for sociodemographic factors and maternal smoking, maternal residence at the time of delivery was more likely be near a freeway (≤309 meters) for cases, as compared to controls (odds ratio (OR), 1.86, 95% confidence interval (CI) 1.04-3.45). Autism was also associated with residential proximity to a freeway during the third trimester (OR, 2.22, CI, 1.16-4.42). Le premesse da cui è partito lo studio sono così spiegate Air pollution exposure during pregnancy has been reported to have physical and developmental effects on the fetus… an emerging literature suggests that near roadway traffic-related air pollutants, possibly influenced by specific components such as particulate matter or PAHs, affect neurodevelopment…………. Toxicological studies suggest a biologically plausible role of air pollution in disrupting brain development and function during critical time points in gestation and early life. Gli studi epidemiologici sono soprattutto uno stimolo a compiere studi biologici e clinici. Non dicono quali siano le cause, ma stimolano la ricerca a prendere certe direzioni. Lo studio è in accordo con il fatto che l’autismo sia una patologia ad eziologia multifattoriale con fattori di rischio ambientali che agiscono in concomitanza con fattori di suscettibilità genetica. Nel dilemma se l’aumento delle diagnosi di autismo rispecchi o meno un aumento reale, i dati di questo lavoro rendono plausibile che vi sia anche un aumento reale, oltre che di diagnosi. E’ difficile vedere in questo lavoro delle prospettive terapeutiche. L’interpretazione più plausibile dei dati è che, se dei fattori esogeni interferiscono con il neurosviluppo in epoca perinatale, il danno sia irreversibile. Danno invece dei suggerimenti in senso preventivo in merito alla residenza da scegliere ( e da evitare) per le donne in gravidanza.

3 2

disfunzioni dei mitocondri nei bambini con autismo
by daniela marianicerati 19 Mar '17

19 Mar '17

Segnalo l’articolo E. Napoli, S. Wong, I. Hertz-Picciotto, C. Giulivi. Deficits in Bioenergetics and Impaired Immune Response in Granulocytes From Children With Autism. PEDIATRICS, 2014; 133 (5): e1405 DOI: 10.1542/peds.2013-1545 Prima di passare all’esame del contenuto di detto articolo vorrei fare alcune considerazioni. La scoperta di alterazioni biochimiche è la premessa indispensabile per arrivare, si spera in un futuro non lontano, a terapie biologiche che agiscano in profondità, colpendo il cuore della disfunzione che sta alla base dell’autismo. L’articolo è stato pubblicato sulla più importante rivista di Pediatria e non su una rivista di nicchia, a significare che finalmente i pediatri hanno capito che l’autismo è una condizione di cui si devono occupare in prima persona. Lo studio è frutto di ricerche così raffinate che non basta la laurea in medicina per comprenderle e pertanto ho chiesto aiuto a Cecilia Giulivi, docente al Dipartimento di Bioscienze Molecolari della Scuola di Medicina Veterinaria dell’Universita’ di Davis e principale autrice dell’articolo. Con grande disponibilità e tempestività Cecilia ha mandato la traduzione dell’abstract e del comunicato stampa. Ringrazio di cuore Cecilia a nome degli iscritti alla lista e copio i suoi preziosi contributi Daniela MC E. Napoli, S. Wong, I. Hertz-Picciotto, C. Giulivi. Deficits in Bioenergetics and Impaired Immune Response in Granulocytes From Children With Autism. PEDIATRICS, 2014; 133 (5): e1405 DOI: 10.1542/peds.2013-1545 Abstract Nonostante il ruolo emergente dei mitocondri nell’ambito dell’immunita’, il legame tra bioenergetica e risposta immunitaria nell’autismo non e’ stato ancora esplorato. La funzione mitocondriale e la risposta ossidativa indotta dal forbolo 12-miristato 13-acetato (PMA) sono stati valutati in granulociti di bambini affetti da autismo con un indice di gravita’ uguale o superiore a 7 (n = 10), e in bambini a sviluppo tipico, della stessa eta’, sesso e razza (n = 10). La capacita’ di forforilazione ossidativa era 3 volte inferiore in granulociti di bambini affetti da autismo rispetto a quella di bambini a sviluppo tipico, con deficit multipli e interessanti uno o piu’ complessi della catena respiratoria. Un aumentato stress ossidativo e’ stato evidenziato in cellule di bambini affetti da autismo, con una maggiore produzione di specie reattive dell’ossigeno mitocondriali (1.6 volte), e aumento del numero di copie (1.5 volte) e di delezioni del DNA mitocondriale. La disfunzione mitocondriale in bambini affetti da autismo era accompagnata da una diminuzione (26% rispetto a bambini a sviluppo tipico) della risposta ossidativa derivante da una diminuita attivita’ dell’enzima NADPH ossidasi e da una diminuzione (45% rispetto a bambini a sviluppo tipico) dell’espressione genica di un fattore di trascrizione coinvolto nella risposta antiossidante, il fattore nucleare 2 eritroide 2-correlato. Poiché la maggioranza dei granulociti di bambini affetti da autismo ha dimostrato difetti nella fosforilazione ossidativa, nella risposta immunitaria e nelle difese antiossidanti, i nostri risultati supportano il concetto che l’immunita’ e la risposta allo stress ossidativo potrebbero essere entrambi regolati da funzioni mitocondriali basilari come parte di una rete metabolica integrata. Comunicato stampa I bambini affetti da autismo sono deficitari in un tipo di cellula appartenente al sistema immunitario, che protegge l’organismo dalle infezioni. Chiamati granulociti, queste cellule hanno dimostrato un terzo della capacita’ a combattere le infezioni e a proteggere l’organismo da “invasioni” esterne in confronto all’attivita’ elicitata dalle stesse cellule di bambini a sviluppo tipico. Queste cellule, che circolano nel flusso sanguigno, sono meno efficaci nell’attuare la risposta ossidativa immunitaria a causa di una disfunzione dei propri mitocondri, microscopici organuli cellulari atti a produrre energia. Questo studio e’ stato pubblicato sulla rivista Pediatrics. “I granulociti combattono gli agenti patogeni, come i batteri e i virus, producendo ossidanti altamente reattivi, sostanze chimiche estremamente tossiche che eliminano i microorganismi. I nostri risultati mostrano che in bambini affetti da autismo grave la risposta immunitaria attuata dai granulociti si e’ dimostrata minore e piu’ lenta”, ha detto Eleonora Napoli, primo autore dello studio e ricercatrice al Dipartimento di Bioscienze Molecolari della Scuola di Medicina Veterinaria dell’Universita’ di Davis. “In altre parole, i granulociti producevano una minore quantita’ di ossidanti e lo facevano in un tempo piu’ lungo”. I ricercatori hanno anche dimostrato che i mitocondri di granulociti di bambini affetti da autismo consumano molto meno ossigeno di quelli di bambini a sviluppo tipico, un altro segno di diminuita funzione mitocondriale. I mitocondri sono la principale fonte intracellulare di radicali liberi, specie dell’ossigeno molto reattive che possono danneggiare strutture cellulari e DNA. Normalmente, in condizioni fisiologiche, le cellule possono riparare il danno ossidativo. Al contrario, in bambini affetti da autismo le cellule producevano una quantita’ maggiore di radicali liberi e si sono dimostrate meno capaci di riparare i danni da stress ossidativo. Il livello di radicali liberi nel sangue di bambini affetti da autismo era 1 volta e mezzo maggiore di quello di bambini non affetti. Lo studio e’ stato condotto utilizzando il sangue di bambini appartenenti allo studio “Childhood Risk of Autism and the Environment (CHARGE)” e ha interessato 10 bambini affetti da autismo grave di eta’ compresa tra i 2 e i 5 anni, e 10 bambini a sviluppo tipico della stessa eta’, sesso e razza. In un precedente studio, lo stesso gruppo di ricercatori ha evidenziato una diminuita funzione mitocondriale in un altro tipo di cellula sanguigna, i linfociti. “La risposta che abbiamo riscontrato nei granulociti mima i risultati da noi precedentemente ottenuti con linfociti di bambini affetti da autismo grave, sottolineando il legame tra metabolismo energetico e risposta allo stress ossidativo”, ha detto Cecilia Giulivi, professoressa al Dipartimento di Bioscienze Molecolari della Scuola di Medicina Veterinaria dell’Universita’ di Davis e principale autrice dell’articolo. “I nostri risultati inoltre suggeriscono che la risposta immunitaria sembrerebbe essere modulata da un fattore nucleare chiamato NRF2, che controlla la risposta antiossidante a fattori ambientali, e potrebbe contenere degli indizi sul legame tra genetica e ambiente nell’autismo”, sostiene la Giulivi. Altri autori dello studio sono Sarah Wong e Irva Hertz-Picciotto, sempre di UC Davis. Lo studio e’ stato sovvenzionato dalla Fondazione Simons per la Ricerca sull’Autismo (SFARI) e dall’Istituto Nazionale delle Scienze per la Salute Ambientale. All’Istituto MIND di UC Davis, scienziati famosi nel mondo sono coinvolti nella ricerca collaborativa e interdisciplinare per trovare le cause e sviluppare trattamenti e cure per l’autismo, la sindrome da deficit di attenzione e iperattività (ADHD), la sindrome dell’X fragile, la sindrome da delezione 22q11.2, la sindrome di Down e altri disturbi dello sviluppo neurologico. Per maggiori informazioni si prega di visitare mindinstitute.ucdavis.edu.

2 1

scambio di mail con Eric Lemonnier su diuretici e autismo
by daniela marianicerati 17 Mar '17

17 Mar '17

A proposito di http://www.nature.com/tp/journal/v2/n12/full/tp2012124a.html Translational Psychiatry (2012) 2, e202; doi:10.1038/tp.2012.124 Published online 11 December 2012 A randomised controlled trial of bumetanide in the treatment of autism in children E Lemonnier1,2, C Degrez1, M Phelep1, R Tyzio3, F Josse1, M Grandgeorge1,2, N Hadjikhani4,5 and Y Ben-Ari3 Il discorso dell’eccesso di Cloro intraneuronale e della conseguente terapia con diuretici è molto interessante sia per l’ipotesi di lavoro, del tutto nuova, sia per il risvolto terapeutico, nuovo per l’autismo, ma che propone farmaci noti da decenni, di cui si conoscono gli effetti collaterali, che non solo si possono riconoscere e curare, ma anche prevenire. Per questo mi sono messa in contatto col primo autore del lavoro col quale ho avuto uno scambio di mail. I quesiti che gli ho posto sono i seguenti - la risposta al trattamento, in termini di riduzione della scala CARS, viene data come media tra la CARS prima e dopo il trattamento. Sarebbe interessante conoscere i dati disaggregati in quanto, essendo presumibilmente la risposta in rapporto con l’eccesso di Cloro intraneuronale, è verosimile che questo non sia uniformemente distribuito nel campione. Una delle caratteristiche dell’autismo è l’eterogeneità. E’ pertanto verosimile che anche in questa caratteristica ci sia un’ampia variabilità. Mi aspetterei pertanto che ci siano dei buoni rispondenti e dei cattivi rispondenti . - E’ chiaro che non si puo’ determinare il cloro intraneuronale. Ma, analogamente ad altre situazioni, non si potrebbe vedere se la stessa situazione biochimica intracellulare è presente anche in cellule del sangue periferico, testare su queste la condizione e dare il diuretico solo a chi mostra un eccesso intracellulare di Cloro? Eric Lemonnier mi ha mandato la mail di risposta che copio di seguito Vous avez évidemment raison. La réponse au traitement est variable selon les patients et nous avons le projet de mieux préciser sur quelle dimension psycho-cognitive l'action porte, et ce faisant sur quels patients. La question de la posologie est également d'importance Il s'agit de la teneur en chlore intracellulaire. du coup un dosage périphérique ne nous donnera pas d'indication ni de prédictibilité de réponse mais j'espère bien pouvoir dégager d'autres arguments à cette prédictibilité Cordialement Eric Lemonnier Mia libera traduzione Lei ha evidentemente ragione. La risposta al trattamento è variabile secondo i pazienti e noi abbiamo il progetto di meglio precisare su quale dimensione psico–cognitiva il farmaco agisce e di conseguenza su quali pazienti. La questione della posologia è ugualmente importante. Il punto di partenza è la concentrazione del cloro intracellulare, tuttavia allo stato attuale delle nostre conoscenze un dosaggio periferico non darebbe né indicazioni né prevedibilità di risposta, ma spero di avere presto a disposizione altri argomenti per la prevedibilità della risposta.

2 1

"ambiente" : un esempio
by daniela marianicerati 12 May '16

12 May '16

Il 21 giugno 2012 ho inviato alla lista il messaggio che segue. La carenza relativa di acido folico grazie alla quale un supplemento di acido folico a partire da prima del concepimento diminuisce l’incidenza di autismo e di altri disturbi dello sviluppo, è un esempio di cosa s’intende per “ambiente” in contrapposizione a “genetica” Il 30 maggio 2012 è stato pubblicato l’articolo “Maternal periconceptional folic acid intake and risk of autism spectrum disorders and developmental delay in the CHARGE (CHildhood Autism Risks from Genetics and Environment) case-control study Am J Clin Nutr 2012 ajcn.004416; First published online May 30, 2012” http://www.ajcn.org/content/early/2012/05/29/ajcn.110.004416.abstract?sid=1… Una sintesi dell’articolo in italiano “L'ACIDO FOLICO SI DIMOSTRA EFFICACE CONTRO IL RISCHIO AUTISMO” si trova al link http://www.sanitanews.it/quotidiano/intarticolo.php?id=6316&sendid=787 Si tratterebbe di una interferenza tra suscettibilità genetica e alimentazione “The association between folic acid and reduced ASD risk was strongest for mothers and children with MTHFR 677 C>T variant genotypes” E’ molto più semplice agire sul fattore nutritivo che sui geni da cui l’indicazione a consumare più acido folico nella dieta per tutte le donne in età fertile e ad assumere integratori di acido folico a gravidanza accertata . La correlazione tra rischio di autismo e introduzione di acido folico si ha anche per il periodo che precede la gravidanza ed è massimo nel primo mese, quindi anche nel periodo in cui lo stato di gravidanza non è noto da cui l’indicazione ad una dieta ricca di folati per tutte le donne in età fertile. Da tempo l’Istituto Superiore di Sanità promuove un’educazione alimentare volta ad aumentare l’assunzione di cibi ricchi di folati nelle donne in età fertile, oltre all’impiego di integratori di acido folico in gravidanza. Al link http://www.iss.it/cnmr/appu/cont.php?id=2140&lang=1&tipo=56 si legge il titolo e il programma del convegno ALIMENTAZIONE CORRETTA, FOLATI E GRAVIDANZA: UN INVESTIMENTO PER LA PROPRIA SALUTE E PER I FIGLI CHE VERRANNO che ha avuto luogo il 13 giugno scorso. Il 24 novembre scorso sempre l’ISS organizzava un convegno dal titolo Convegno - Prevenzione primaria delle malformazioni congenite. Network Italiano Promozione Acido Folico. Roma, 24 novembre 2011 Il 26 novembre 2010 pubblicava gli atti del convegno Il Network Italiano Promozione Acido Folico per la Prevenzione Primaria di Difetti Congeniti e Coordinamento Nazionale dei Registri delle Malformazioni Congenite Istituto Superiore di Sanità Roma, 26 novembre 2010 http://www.iss.it/binary/publ/cont/10_C6.pdf Da qui copio alcuni stralci “L'acido folico è una vitamina del gruppo B, denominata vitamina B9, costituita da tre componenti: pteridina, acido p-aminobenzoico ed acido glutammico e come altre vitamine non è sintetizzabile dall'organismo, ma deve essere assunta, sotto forma di folati, attraverso l'alimentazione. I folati si trovano in abbondanza nelle verdure a foglie verdi come gli spinaci, i broccoli, i broccoletti di rapa, gli asparagi e la lattuga, nei legumi come i fagioli e i piselli, nei cereali, nel lievito di birra, in alcuni frutti come arance, fragole, nocciole e kiwi. Particolare attenzione bisogna prestare anche alla conservazione e ai processi di cottura e preparazione dei cibi che possono diminuire la concentrazione di questa vitamina. Infatti, le verdure fresche in foglia, conservate a temperatura ambiente, possono perdere fino al 70% del loro contenuto di folati in tre giorni e perdite considerevoli si verificano anche per diluizione nell'acqua di cottura fino al 95% o per esposizione al calore. Modeste quantità sono presenti invece nel tuorlo d'uovo, nelle barbabietole, nel riso, nel pane e nella pasta……………………………….. La carenza di acido folico nelle prime fasi della gravidanza aumenta il rischio di malformazione del feto, in particolare di Difetti del Tubo Neurale (DTN) come la spina bifida e l'anencefalia e, in misura minore, altre malformazioni congenite quali le cardiopatie congenite, le labiopalatoschisi, i difetti del tratto urinario, le ipoagenesie degli arti, l'onfalocele e l'atresia anale…………………………… Pertanto tra gli interventi efficaci di prevenzione primaria delle malformazioni congenite, è utile raccomandare a tutte le donne in età fertile che programmano una gravidanza e comunque non la escludono, di aumentare l'assunzione di questa vitamina nel periodo periconcezionale, iniziare almeno un mese prima del concepimento e continuare per tutto il primo trimestre di gravidanza, attraverso una supplementazione di acido folico in forma galenica Pertanto è fondamentale raccomandare alle donne in età fertile di seguire sempre un'alimentazione corretta ed equilibrata ricca di frutta e verdura e in particolare alle donne che stanno programmando di integrare l'intake alimentare con supplementi a base di acido folico. Dott. Romano Marabelli Direzione Genarale della Sanità Veterinaria e degli Alimenti, Ministero della Salute, Roma" Anche questo fattore di rischio, come gli altri di cui è dimostrata una correlazione statisticamente significativa con l’autismo (età avanzata dei genitori e prematurità, vedi http://www.effectivehealthcare.ahrq.gov/ehc/products/106/656/CER26_Autism_R…) è un fattore di rischio da tempo noto per favorire alterazioni dello sviluppo fetale. Tra questi la supplementazione di acido folico con la dieta e con l’assunzione di integratori prima e durante la gravidanza è quello che più si presta ad interventi preventivi attivi sulla popolazione. L’ISS era già impegnato in questa campagna promozionale. Ora c’è un motivo in più per implementarla. Daniela MC

1 1

Plasticizzanti e Autismo - Nuovo Articolo
by Claudio De Felice 23 Dec '15

23 Dec '15

*ANGSA Roma* Gentile Presidente, Segnaliamo un nostro recentissimo articolo sulla relazione fra ftalati e sindromi dello spettro autistico infantile. Questo lavoro ha evidenziato una relazione fra Autismo e l'escrezione urinaria di alcuni metaboliti della plastica (DEHP, presente nel comune PVC) in un gruppo di pazienti con sindrome dello spettro autistico. Esiste un emergente interesse sulla neurotossicità degli ftalati, sostanze ubiquitarie e persistenti nell'ambiente. Un recente articolo USA ha dimostrato la presenza di un ridotto livello intelletivo a 3 anni di vita in bambini nati da madri con aumentati livelli di ftalati nelle urine nel 3° trimestre di gravidanza. L'ipotesi di Martha Herbert neuropediatra del Massachussets General Hospital di Boston e autrice del volume The Autism Revolution) della vulnerabilità ambientale nell'autismo viene così da noi confermata con l' identificazione di una sostanza specifica nell'ambiente quale fattore di rischio.L'articolo è pubblicato sulla prestigiosa rivistsa "A.S.N. Neuro", organo ufficiale della società Americana di neurochimica. Inoltre le aggiungiamo per conoscenza un altro nostro lavoro, appena pubblicato su Brain & Development, relativo alla presenza di due nuovi marker di stress ossidativo nell'autismo classico. Cordiali saluti, Joussef HAYEK e Claudio DE FELICE -- Claudio De Felice Azienda Ospedaliera Universitaria Senese Terapia Intensiva Neonatale Policlinico S. M. Le Scotte Viale M. Bracci, 16 53100 Siena Tel. 0577 586542/586550 (Segr.) Cell. 347 3309885 E-mail (1): geniente(a)gmail.com E-mail (2): claudiodefelix(a)hotmail.it Claudio De Felice, MD Neonatal Intensive Care Unit S. M. Le Scotte General Hospital Viale M. Bracci, 16 53100 Siena - Italy Tel. +39 0577 586542/586550 (Secretary) Mobile +39 347 3309885

3 2

A higher mutational burden in females supports a 'female protective model' in neurodevelopmental disorders
by daniela marianicerati 28 Oct '14

28 Oct '14

Il 23 luglio 2009 l’Ufficio Stampa del Campus Biomedico di Roma aveva emanato il seguente comunicato stampa NEUROSCIENZE, RICERCA UCBM: PREDISPOSIZIONE GENETICA E FATTORI ORMONALI ALLA BASE DELLE DIFFERENZE NELL’INSORGENZA DELL’AUTISMO E DELLA SCHIZOFRENIA TRA MASCHI E FEMMINE È l’interazione tra predisposizione genetica e alcuni fattori ormonali la risposta al perché l’autismo si manifesta con frequenza quattro volte maggiore nei maschi e all’insorgenza più tardiva della schizofrenia nelle donne, che a differenza degli uomini tendono a mostrare un secondo picco di incidenza in coincidenza con la menopausa. Lo dicono i risultati di una ricerca pubblicata sulle pagine online del periodico scientifico Neurobiology of Disease e che verrà inserita nel numero cartaceo di ottobre della rivista. Lo studio, realizzato dai ricercatori del Laboratorio di Neuroscienze dello Sviluppo dell’Università Campus Bio-Medico di Roma, diretto dal Prof. Flavio Keller, in collaborazione con l’EBRI-Fondazione Santa Lucia di Roma, il Dipartimento di Farmacologia ed Endocrinologia dell’Università di Milano, il Centro di Neuroscienze dell’Università di Torino e l’Istituto Cajal di Madrid, ha dimostrato che occorre fare attenzione alla differente esposizione del sistema nervoso centrale ad alcuni ormoni sessuali nei periodi fetale e perinatale, durante i quali si sviluppano i circuiti nervosi. In particolare, operando in laboratorio su modello animale, si è studiata una mutazione genetica che interferisce con la funzione della relina, una proteina che coordina lo sviluppo e la plasticità dei circuiti nervosi e che è implicata sia nella schizofrenia che nell’autismo. I test hanno mostrato che la mutazione del gene della relina produce la perdita di cellule nervose del cervelletto solo per il genere maschile, che è anche l’unico ad aver evidenziato un alterato profilo di neurosteroidi (ormoni estradiolo e testosterone). Gli scienziati hanno riscontrato che una singola applicazione di estradiolo, il principale ormone sessuale femminile, facendo aumentare la produzione di relina, blocca la perdita di cellule nervose nel cervelletto nei soggetti maschi portatori della mutazione. Questi esperimenti, oltre a fornire una potenziale base neurobiologica per le differenze tra uomo e donna nelle manifestazioni cliniche dell’autismo e della schizofrenia, suggeriscono anche nuove vie per un potenziale trattamento preventivo di tali disturbi. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19595767?ordinalpos=1&itool=EntrezSystem… Uno studio pubblicato ieri su AJHG ha precisato in cosa consiste la predisposizione genetica. Nelle femmine affette c’è un eccesso di CNVs autosomiche deleterie (an excess of deleterious autosomal copy-number variants (CNVs) in females compared to males (odds ratio [OR] = 1.46, p = 8 × 10−10) in a cohort of 15,585 probands ascertained for NDs) e un eccesso di mutazioni (an excess of private deleterious single-nucleotide variants (SNVs) in female compared to male probands (OR = 1.34, p = 0.03).) These results strongly suggest that females have an increased etiological burden unlinked to rare deleterious variants on the X chromosome. Questi risultati suggeriscono che le femmine, per essere sintomatiche per autismo, devono avere un maggior numero di alterazioni genetiche, non legate a varianti rare deleterie sul cromosoma X. L’ipotesi di alterazioni del cromosoma X sembrava la più ovvia dopo l’evidenziazione della marcata prevalenza di maschi, ma nell’autismo non c’è nulla di ovvio. Tutto è complesso e tutto contraddice le ipotesi che sembrerebbero più ovvie. L’articolo originale è: Jacquemont S. ar al,A higher mutational burden in females supports a 'female protective model' in neurodevelopmental disorders, The American Journal of Human Genetics, 27 February 2014 doi:10.1016/j.ajhg.2014.02.001 http://www.cell.com/AJHG/abstract/S0002-9297%2814%2900059-7 Un resoconto in italiano dal titolo “Autismo. I maschi i più colpiti. Il meccanismo genetico potrebbe aprire nuove strategie diagnostiche” si trova al link http://www.quotidianosanita.it/scienza-e-farmaci/articolo.php?articolo_id=1…

5 6

Seahorse Webinar: "Abnormal Respiratory Function in Autism Immune Cells"
by daniela marianicerati 01 Jul '14

01 Jul '14

Il 23 luglio prossimo ci sarà un seminario via web sul tema “Abnormal Respiratory Function in Autism Immune Cells”, un argomento di grande attualità da cui potrebbero scaturire terapie innovative in un futuro non lontano. Per saperne di più http://www.seahorsebio.com/learning/webinars/details.php?wID=65&utm_source=…

2 1

Re: [autismo-biologia] Efficacia e pesonalizzazione dell'intervento
by Flavia Caretto 30 Jun '14

30 Jun '14

Salve Sono Flavia Caretto, psicologa in Roma. Non sono intervenuta prima, perché questa è una lista di "biologia" e sento di non avere le competenze, per quanto interessata all'argomento. Sul problema posto adesso (studio dei casi singoli), invece, vorrei dare un contributo. Il disegno sperimentale su caso singolo esiste, ed ha una sua forte dignità sperimentale, accettata ampiamente nella letteratura anglosassone. In italiano, si può vedere sull'argomento il bel libro di Cottini "N=1" (appunto: numerosità 1) Credo che, nell'autismo, la ricerca sperimentale sui casi singoli dovrebbe essere almeno affiancata a quella su gruppi randomizzati e controllati. Per l'autismo, dove sappiamo con certezza esserci una base comune, ma manifestazioni fortemente differenti, lo studio sperimentale su caso singolo, ovviamente condotto su più casi e replicabile, dovrebbe essere quello da preferire, nel caso dell'intervento cosiddetto "non farmacologico" (viene chiamato così l'intervento psicoeducativo, ovvero: l'unica via attualmente perseguibile e largamente perseguita per migliorare la qualità della vita delle persone con autismo e dei loro familiari che non presentino anche una malattia, viene definita per le sue caratteristiche residuali rispetto all'intervento farmacologico - che rimane invece ancora allo studio, nel suo utilizzo sull'intera popolazione autistica). Credo che dovremmo prendere consapevolezza, o almeno discutere del fatto che in Italia, (dove abitiamo noi e le persone autistiche che conosciamo) produrre studi randomizzati e controllati sull'intervento non farmacologico è cosa decisamente rara ed elitaria, che prevede la necessità di nascere ricchi, oppure di essere fortemente sponsorizzati (e da chi?). Ricordo che dire "studio sperimentale su caso singolo" non significa studiare una sola persona, bensì fare anche sessanta, cento rigorosissimi studi sperimentali su caso singolo. Il fatto che il disegno sperimentale su caso singolo non venga preso in considerazione per eventuali pubblicazioni sperimentali (e addirittura venga raramente insegnato...), ci condanna a perdere una enormità di dati "di casa nostra", che relegano l'esperienza italiana al rango, appunto, di episodica esperienza e ci costringono ad abbracciare una logica estranea alla nostra normativa e alle nostre possibilità economiche, allontanando la possibilità di elaborare modelli italiani praticabili. Si ragioni soltanto sull'affermazione della necessità di fare 40 ore di "terapia" settimanali, una condizione non sostenibile economicamente né dalla sanità pubblica né dalle singole famiglie con reddito medio, nata in paesi dove non è previsto l'inserimento scolastico in scuole normali, e peraltro mai sostenuta da dati replicabili o replicati nel nostro paese come condizione esclusiva di miglioramento. Credo che l'onestà sperimentale risieda anche nella possibilità di considerare i risultati di una ricerca in senso, direi, letterale: se si hanno quelle caratteristiche, in quelle condizioni, quelle azioni "funzionano" o hanno significato. Poiché, come è noto, in studi di lunga durata, che prevedono esiti ampi (es: miglioramento delle abilità sociali, deistituzionalizzazione ecc...) non è possibile controllare tutte le variabili, si privilegiano necessariamente in letteratura studi di durata breve su singoli comportamenti, che nulla dicono però su cosa avverrà della vita delle persone sottoposte allo studio in un futuro più lontano dal follow up, e nel contesto reale. Per intenderci: è più facile capire se si è in grado di insegnare a qualcuno a lavarsi le mani, piuttosto che capire se si può migliorare la qualità della sua vita - concetto più difficilmente misurabile. Personalmente, trovo una grande dignità ed utilità, in uno studio che mi spieghi come insegnare a qualcuno a lavarsi le mani. Non trovo adeguato, però, che i risultati di studi necessariamente contestualizzati vengano generalizzati come (unica) possibilità di migliorare complessivamente l'esistenza di tutte le persone che rientrano nella grande categoria "autismo". Credo che sarebbe possibile (lo ammetto, con un certo sforzo economico) rintracciare le persone, i bambini, sottoposti a brevi studi con interventi spacciati per "risolutivi" e verificare, a distanza di due o tre anni almeno (se non di più), cosa è accaduto nella loro vita. Ci sono azioni, sperimentali e abilitative, che hanno senso "a prescindere" dalla modalità poi utilizzata per modificare il comportamento, come l'individualizzazione e la valutazione pre e post non autoreferenziale. Trovo sconfortante che la linea guida dell'istituto superiore di sanità debba sottolineare che (pag 41) "la scelta di quale sia l'intervento più appropriato da erogare deve essere formulata sulla base di una valutazione delle caratteristiche individuali del soggetto." Perché sono convinta che dovremmo dare per scontato e pretendere il rispetto di un simile principio - che equivale a dire, in medicina, che prima di somministrare un farmaco, bisogna visitare il paziente, e capire quale farmaco è eventualmente indicato. Questo, in medicina, è noto almeno da duemila anni. In psicologia, a quanto pare, ancora non è scontato, per cui si continua a cercare "la" soluzione unica a condizioni estremamente variate (casi singoli, appunto). Possiamo sperare in un futuro dove, nel rigore della sperimentazione, si provi ad utilizzare principi chiari e condivisi alla ricerca non farmacologica in favore di individui diversi fra loro e dalla media della popolazione? Il 27/06/2014 08:27, mazzoni.armando(a)libero.it ha scritto: > > Da una discussione con un altro genitore circa l'utilizzo, l'efficacia > e la personalizzazione, soprattutto degli interventi educativi > cognitivi e/o comportamentali, facevo la seguente considerazione, che > vi sottopongo con beneficio di inventario: > > I casi singoli andrebbero collezionati, storicizzati e studiati > (comparati e analizzati anche statisticamente), in gran numero. Invece > prevale lo studio e la ricerca sul gruppo per periodi di tempo > limitati, in cui la storia del singolo si perde, insieme a qualsiasi > indicazione utile per il caso singolo, appunto, che è quello che > ovviamente ci interessa. > > Mi è chiaro che studiare un gruppo con caratteristiche omogenee dia > risultati statisticamente validi (con il relativo margine di errore) > per un caso singolo assimilabile al gruppo, ma sarebbe interessante > capire se sarebbe più fruttuoso procedere "verticalmente" invece che > "orizzontalmente" e ricostruire i gruppi ex post.__ > > Cordiali saluti > > AM > > > > ------------------------------------------------------------------------ > <http://www.avast.com/> > > Questa e-mail è priva di virus e malware perché è attiva la protezione > avast! Antivirus <http://www.avast.com/> . > > > > > _______________________________________________ > Lista di discussione autismo-biologia > autismo-biologia(a)autismo33.it > ANGSA (Associazione Nazionale Genitori Soggetti Autistici). > Fondazione Augusta Pini ed Istituto del Buon Pastore Onlus. > Per cancellarsi dalla lista inviare un messaggio a: valerio.mezzogori(a)autismo33.it --- Questa e-mail è priva di virus e malware perché è attiva la protezione avast! Antivirus. http://www.avast.com

3 2

Efficacia e pesonalizzazione dell'intervento
by mazzoni.armando＠libero.it 27 Jun '14

27 Jun '14

Da una discussione con un altro genitore circa lutilizzo, lefficacia e la personalizzazione, soprattutto degli interventi educativi cognitivi e/o comportamentali, facevo la seguente considerazione, che vi sottopongo con beneficio di inventario: I casi singoli andrebbero collezionati, storicizzati e studiati (comparati e analizzati anche statisticamente), in gran numero. Invece prevale lo studio e la ricerca sul gruppo per periodi di tempo limitati, in cui la storia del singolo si perde, insieme a qualsiasi indicazione utile per il caso singolo, appunto, che è quello che ovviamente ci interessa. Mi è chiaro che studiare un gruppo con caratteristiche omogenee dia risultati statisticamente validi (con il relativo margine di errore) per un caso singolo assimilabile al gruppo, ma sarebbe interessante capire se sarebbe più fruttuoso procedere verticalmente invece che orizzontalmente e ricostruire i gruppi ex post. Cordiali saluti AM --- Questa e-mail è priva di virus e malware perché è attiva la protezione avast! Antivirus. http://www.avast.com

1 0

suramina
by daniela marianicerati 23 Jun '14

23 Jun '14

Da: mazzoni.armando(a)libero.it Data: 19-giu-2014 9.39 A: "Autismo Biologia"<autismo-biologia(a)autismo33.it> Ogg: [autismo-biologia] Notizia ANSA: Suramina Vi sottopongo la notizia ANSA, http://www.ansa.it/saluteebenessere/notizie/rubriche/salute/2014/06/17/un-v…, sempre per vostra revisione e commento. Grazie mille Saluti AM Il comunicato ANSA si riferisce all’articolo Reversal of autism-like behaviors and metabolism in adult mice with single-dose antipurinergic therapy, J C Naviaux1, M A Schuchbauer1, K Li2,3, L Wang2,3, V B Risbrough1,4, S B Powell1and R K Naviaux2,3,4,5, Translational Psychiatry(2014) 4, e400; doi:10.1038/tp.2014.33 Published online 17 June 2014 http://www.nature.com/tp/journal/v4/n6/full/tp201433a.html Al link sopra indicato c’è il testo completo liberamente accessibile. E’ un lavoro fatto su un modello animale di autismo, il MIA: Maternal Immune Activation (MIA) , mouse model of neurodevelopmental and neuropsychiatric disorders. L’attivazione immune della madre consiste in “maternal gestational treatment with poly(I:C) (="polyriboinosinic-polyribocytidilic acid"), an analog of double-stranded RNA that stimulates a cytokine-associated viral-like acute phase response” “Exposure to poly(IC) activates an evolutionarily conserved metabolic response to a threat called the cell danger response (CDR).22Pathological persistence of the CDR, beyond the physical presence of the threat, has been observed in a variety of chronic disorders including ASDs” In sintesi: si parte dalle tope gravide alle quali si dà uno stimolo immune che simula un’infezione virale. La risposta a questo stimolo (CRD) persiste anche dopo che esso è stato eliminato dall’organismo e produce nella prole dei danni permanenti, tra cui un quadro caratterizzato da “disturbances in social behavior and novelty preference”, che gli autori considerano un modello animale di autismo. Questi disturbi dello sviluppo sociale nel modello murino sono associati a una disfunzione del metabolismo delle purine. La correzione di detto metabolismo con la suramina in animali adulti si è associata alla regressione temporanea dei sintomi. Comprehensive metabolomic analysis identified purine metabolism as the key regulatory pathway. Correction of purine metabolism normalized 17 of 18 metabolic pathways that were disturbed in the MIA model. Gli autori si ripromettono di passare presto alla sperimentazione sull’uomo. Speriamo che questo filone di ricerca, che sembra promettente, venga portato avanti e non rimanga uno dei tanti suggerimenti, che rimangono tali per decenni. Al sito dell’NIH http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=autism+and+clinical+trials sono elencate 147 sperimentazioni cliniche, alcune iniziate più di dieci anni fa e di pochissime ci sono i risultati. Non è la prima volta che un farmaco antiparassitario o antibatterico viene proposto per la cura dell’autismo. Al sito dell’NIH figurano tre trials con D- cicloserina, un antitubercolare minore che aveva dato risultati incoraggianti in aperto http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=D-Cycloserine+and+autism&Search=… La mancata pubblicazione dei risultati significa che le sperimentazioni non sono state portate a termine o che i risultati sono negativi e per questo non sono stati pubblicati? Correttezza vorrebbe che si pubblicassero anche gli studi ad esito negativo, in modo che alcune ipotesi di efficacia si chiudano una volta per tutte e se ne aprano delle altre. Alla prossima Daniela MC

1 0