“There is a huge unmet need for novel therapies with improved efficacy for neurodevelopmental disorders such as ASD and schizophrenia” Non si puo’ non essere d’accordo con questa affermazione contenuta nell’articolo “R. Baba, S. Matsuda, Y. Arakawa, R. Yamada, N. Suzuki, T. Ando, H. Oki, S. Igaki, M. Daini, Y. Hattori, S. Matsumoto, M. Ito, A. Nakatani, H. Kimura, LSD1 enzyme inhibitor TAK-418 unlocks aberrant epigenetic machinery and improves autism symptoms in neurodevelopmental disorder models. Sci. Adv. 7, eaba1187 (2021)” Partendo dal fatto che c’è un bisogno enorme di terapie innovative con migliore efficacia per i disturbi del neurosviluppo, Baba e colleghi affrontano questa enorme sfida con un approccio totalmente nuovo. Partono dall’ipotesi che alla base della genesi dei disturbi del neurosviluppo, come l’autismo, vi sia una persistente disregolazione epigenetica e mostrano, in modelli animali, che l’inibizione dell’attività dell’enzima demetilasi 1 lisina specifica (lysine-specific demethylase 1 (LSD1)) normalizza il controllo epigenetico aberrante dell’espressione genetica nei disturbi del neurosviluppo. Un inibitore specifico dell’attività dell’enzima LSD1, 5-((1R,2R)-2-((cyclopropylmethyl)amino)cyclopropyl)-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)thiophene-3-carboxamide hydrochloride (TAK-418),ha normalizzato quasi completamente l’espressione genica disregolata nel cervello e ha migliorato alcuni comportamenti simil autistici in modelli animali di autismo. Va notato che i geni modulati da TAK-418 erano quasi completamente differenti nei diversi modelli animali ed erano diverse le età alle quali il farmaco veniva somministrato. Gli autori pertanto ritengono che TAK-418 possa essere utile nei pazienti con disturbi del neurosviluppo. Queste ricerche possono portare a risultati utili se a un primo esperimento con risultati positivi ne seguono altri, prima su modelli animali e poi sull’uomo. La categoria dei disturbi del neurosviluppo, e anche quella dei disturbi dello spettro autistico che sta all’interno di questa categoria, è troppo vasta e, per diminuire il rischio di passare da insuccesso a insuccesso, bisognerebbe identificare un sottogruppo omogeneo di pazienti "Further preclinical studies are needed to understand the therapeutic window of TAK-418 and the pathological conditions in which LSD1 inhibition by TAK- 418 can normalize gene expression and improve behavioral disturbances. Moreover, clarification of underlying mechanisms of action for the recovery of gene expression homeostasis by TAK-418 would be needed. This information would contribute to the establishment of patient stratification strategy in early proof-of-concept studies" Si potrebbe iniziare da quelle condizioni monogeniche, come le mutazioni dei geni CHD8 e KMT2C, che codificano per dei modulatori epigenetici. Anche un successo in un piccolo gruppo di soggetti con autismo da causa nota sarebbe un incoraggiamento a proseguire nella ricerca di terapie innovative. Daniela MC
Quali potrebbero essere le caratteristiche del sottogruppo? Come potere entrare a far parte della sperimentazione? Grazie Il lun 6 set 2021, 19:19 daniela <[email protected]> ha scritto:
“There is a huge unmet need for novel therapies with improved efficacy for neurodevelopmental disorders such as ASD and schizophrenia”
Non si puo’ non essere d’accordo con questa affermazione contenuta nell’articolo
“R. Baba, S. Matsuda, Y. Arakawa, R. Yamada, N. Suzuki, T. Ando, H. Oki, S. Igaki, M. Daini, Y. Hattori, S. Matsumoto, M. Ito, A. Nakatani, H. Kimura, LSD1 enzyme inhibitor TAK-418 unlocks aberrant epigenetic machinery and improves autism symptoms in neurodevelopmental disorder models. Sci. Adv. 7, eaba1187 (2021)”
Partendo dal fatto che c’è un bisogno enorme di terapie innovative con migliore efficacia per i disturbi del neurosviluppo, Baba e colleghi affrontano questa enorme sfida con un approccio totalmente nuovo.
Partono dall’ipotesi che alla base della genesi dei disturbi del neurosviluppo, come l’autismo, vi sia una persistente disregolazione epigenetica e mostrano, in modelli animali, che l’inibizione dell’attività dell’enzima demetilasi 1 lisina specifica (lysine-specific demethylase 1 (LSD1)) normalizza il controllo epigenetico aberrante dell’espressione genetica nei disturbi del neurosviluppo.
Un inibitore specifico dell’attività dell’enzima LSD1, 5-((1R,2R)-2-((cyclopropylmethyl)amino)cyclopropyl)-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)thiophene-3-carboxamide
hydrochloride (TAK-418),ha normalizzato quasi completamente l’espressione genica disregolata nel cervello e ha migliorato alcuni comportamenti simil autistici in modelli animali di autismo.
Va notato che i geni modulati da TAK-418 erano quasi completamente differenti nei diversi modelli animali ed erano diverse le età alle quali il farmaco veniva somministrato. Gli autori pertanto ritengono che TAK-418 possa essere utile nei pazienti con disturbi del neurosviluppo.
Queste ricerche possono portare a risultati utili se a un primo esperimento con risultati positivi ne seguono altri, prima su modelli animali e poi sull’uomo.
La categoria dei disturbi del neurosviluppo, e anche quella dei disturbi dello spettro autistico che sta all’interno di questa categoria, è troppo vasta e, per diminuire il rischio di passare da insuccesso a insuccesso, bisognerebbe identificare un sottogruppo omogeneo di pazienti
"Further preclinical studies are needed to understand the therapeutic window of TAK-418 and the pathological conditions in which LSD1 inhibition by TAK- 418 can normalize gene expression and improve behavioral disturbances. Moreover, clarification of underlying mechanisms of action for the recovery of gene expression homeostasis by TAK-418 would be needed. This information would contribute to the establishment of patient stratification strategy in early proof-of-concept studies"
Si potrebbe iniziare da quelle condizioni monogeniche, come le mutazioni dei geni CHD8 e KMT2C, che codificano per dei modulatori epigenetici.
Anche un successo in un piccolo gruppo di soggetti con autismo da causa nota sarebbe un incoraggiamento a proseguire nella ricerca di terapie innovative.
Daniela MC
_______________________________________________ Lista di discussione autismo-biologia [email protected] ANGSA (Associazione Nazionale Genitori Persone con Autismo dell'Emilia Romagna. Per cancellarsi dalla lista inviare un messaggio a: [email protected]
Il 2021-09-06 20:45 rosanna spatola ha scritto:
Quali potrebbero essere le caratteristiche del sottogruppo? Come potere entrare a far parte della sperimentazione?
La molecola in questione (TAK-418), è stata testata solo su ratti la cui madre era stata esposta a valproato di Sodio durante la gravidanza e su topi la cui madre era stata esposta ad acido poliinosinico:policitidilico durante la gravidanza. Quale conseguenza di questa intossicazione prenatale la prole presentava un quadro simil autistico. Gli autori ipotizzano che queste sostanze tossiche abbiano agito mediante una disregolazione epigenetica. Hanno quindi somministrato il TAK-418 che ha normalizzato quasi completamente l’alterata espressione genica nel cervello e ha migliorato alcuni comportamenti simil autistici in questi roditori. Siamo agli inizi di una sperimentazione che, prima di passare all’uomo, necessita di ulteriori studi preclinici (Further preclinical studies are needed) L’aggettivo preclinici significa altri studi su modelli animali. Se e quando si passerà alla sperimentazione sull’uomo, non so quali scelte faranno i ricercatori. Io penso che sarebbe opportuno iniziare da quelle condizioni monogeniche dove è noto che vi è una disregolazione epigenetica sulla quale potrebbe agire il TAK-418, come le mutazioni dei geni CHD8 e KMT2C, che codificano per dei modulatori epigenetici. Daniela MC
Il lun 6 set 2021, 19:19 daniela <[email protected]> ha scritto:
“There is a huge unmet need for novel therapies with improved efficacy for neurodevelopmental disorders such as ASD and schizophrenia”
Non si puo’ non essere d’accordo con questa affermazione contenuta nell’articolo
“R. Baba, S. Matsuda, Y. Arakawa, R. Yamada, N. Suzuki, T. Ando, H. Oki, S. Igaki, M. Daini, Y. Hattori, S. Matsumoto, M. Ito, A. Nakatani, H. Kimura, LSD1 enzyme inhibitor TAK-418 unlocks aberrant epigenetic machinery and improves autism symptoms in neurodevelopmental disorder models. Sci. Adv. 7, eaba1187 (2021)”
Partendo dal fatto che c’è un bisogno enorme di terapie innovative con migliore efficacia per i disturbi del neurosviluppo, Baba e colleghi affrontano questa enorme sfida con un approccio totalmente nuovo.
Partono dall’ipotesi che alla base della genesi dei disturbi del neurosviluppo, come l’autismo, vi sia una persistente disregolazione epigenetica e mostrano, in modelli animali, che l’inibizione dell’attività dell’enzima demetilasi 1 lisina specifica (lysine-specific demethylase 1 (LSD1)) normalizza il controllo epigenetico aberrante dell’espressione genetica nei disturbi del neurosviluppo.
Un inibitore specifico dell’attività dell’enzima LSD1,
5-((1R,2R)-2-((cyclopropylmethyl)amino)cyclopropyl)-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)thiophene-3-carboxamide
hydrochloride (TAK-418),ha normalizzato quasi completamente l’espressione genica disregolata nel cervello e ha migliorato alcuni comportamenti simil autistici in modelli animali di autismo.
Va notato che i geni modulati da TAK-418 erano quasi completamente differenti nei diversi modelli animali ed erano diverse le età alle
quali il farmaco veniva somministrato. Gli autori pertanto ritengono che TAK-418 possa essere utile nei pazienti con disturbi del neurosviluppo.
Queste ricerche possono portare a risultati utili se a un primo esperimento con risultati positivi ne seguono altri, prima su modelli animali e poi sull’uomo.
La categoria dei disturbi del neurosviluppo, e anche quella dei disturbi dello spettro autistico che sta all’interno di questa categoria, è troppo vasta e, per diminuire il rischio di passare da insuccesso a insuccesso, bisognerebbe identificare un sottogruppo omogeneo di pazienti
"Further preclinical studies are needed to understand the therapeutic window of TAK-418 and the pathological conditions in which LSD1 inhibition by TAK- 418 can normalize gene expression and improve behavioral disturbances. Moreover, clarification of underlying mechanisms of action for the recovery of gene expression homeostasis by TAK-418 would be needed. This information would contribute to the establishment of patient stratification strategy in early proof-of-concept studies"
Si potrebbe iniziare da quelle condizioni monogeniche, come le mutazioni dei geni CHD8 e KMT2C, che codificano per dei modulatori epigenetici.
Anche un successo in un piccolo gruppo di soggetti con autismo da causa nota sarebbe un incoraggiamento a proseguire nella ricerca di terapie innovative.
Daniela MC
_______________________________________________ Lista di discussione autismo-biologia [email protected] ANGSA (Associazione Nazionale Genitori Persone con Autismo dell'Emilia Romagna. Per cancellarsi dalla lista inviare un messaggio a: [email protected]
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Buongiorno a tutti, faccio seguito alle ultime indicazioni di Daniela (..."penso che sarebbe opportuno iniziare da quelle condizioni monogeniche dove è noto che vi è una disregolazione epigenetica sulla quale potrebbe agire il TAK-418, come le mutazioni dei geni CHD8 e KMT2C, che codificano per dei modulatori epigenetici"). Seguo come NPI un bambino con mutazione del gene KMT2C. I casi al mondo sono pochi. Chiedo ai componenti della lista se sono a conoscenza di altri bambini con alterazioni a livello di questo gene, per poter raggruppare un numero congruo di soggetti e soprattutto per definire un profilo clinico-biologico per poi porre le basi per ulteriori interventi mirati di tipo terapeutico. Grazie un saluto a tutti Alessandro Ghezzo Il giorno lun 6 set 2021 alle ore 21:37 daniela <[email protected]> ha scritto:
Il 2021-09-06 20:45 rosanna spatola ha scritto:
Quali potrebbero essere le caratteristiche del sottogruppo? Come potere entrare a far parte della sperimentazione?
La molecola in questione (TAK-418), è stata testata solo su ratti la cui madre era stata esposta a valproato di Sodio durante la gravidanza e su topi la cui madre era stata esposta ad acido poliinosinico:policitidilico durante la gravidanza. Quale conseguenza di questa intossicazione prenatale la prole presentava un quadro simil autistico. Gli autori ipotizzano che queste sostanze tossiche abbiano agito mediante una disregolazione epigenetica. Hanno quindi somministrato il TAK-418 che ha normalizzato quasi completamente l’alterata espressione genica nel cervello e ha migliorato alcuni comportamenti simil autistici in questi roditori.
Siamo agli inizi di una sperimentazione che, prima di passare all’uomo, necessita di ulteriori studi preclinici (Further preclinical studies are needed) L’aggettivo preclinici significa altri studi su modelli animali.
Se e quando si passerà alla sperimentazione sull’uomo, non so quali scelte faranno i ricercatori. Io penso che sarebbe opportuno iniziare da quelle condizioni monogeniche dove è noto che vi è una disregolazione epigenetica sulla quale potrebbe agire il TAK-418, come le mutazioni dei geni CHD8 e KMT2C, che codificano per dei modulatori epigenetici. Daniela MC
Il lun 6 set 2021, 19:19 daniela <[email protected]> ha scritto:
“There is a huge unmet need for novel therapies with improved efficacy for neurodevelopmental disorders such as ASD and schizophrenia”
Non si puo’ non essere d’accordo con questa affermazione contenuta nell’articolo
“R. Baba, S. Matsuda, Y. Arakawa, R. Yamada, N. Suzuki, T. Ando, H. Oki, S. Igaki, M. Daini, Y. Hattori, S. Matsumoto, M. Ito, A. Nakatani, H. Kimura, LSD1 enzyme inhibitor TAK-418 unlocks aberrant epigenetic machinery and improves autism symptoms in neurodevelopmental disorder models. Sci. Adv. 7, eaba1187 (2021)”
Partendo dal fatto che c’è un bisogno enorme di terapie innovative con migliore efficacia per i disturbi del neurosviluppo, Baba e colleghi affrontano questa enorme sfida con un approccio totalmente nuovo.
Partono dall’ipotesi che alla base della genesi dei disturbi del neurosviluppo, come l’autismo, vi sia una persistente disregolazione epigenetica e mostrano, in modelli animali, che l’inibizione dell’attività dell’enzima demetilasi 1 lisina specifica (lysine-specific demethylase 1 (LSD1)) normalizza il controllo epigenetico aberrante dell’espressione genetica nei disturbi del neurosviluppo.
Un inibitore specifico dell’attività dell’enzima LSD1,
5-((1R,2R)-2-((cyclopropylmethyl)amino)cyclopropyl)-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)thiophene-3-carboxamide
hydrochloride (TAK-418),ha normalizzato quasi completamente l’espressione genica disregolata nel cervello e ha migliorato alcuni comportamenti simil autistici in modelli animali di autismo.
Va notato che i geni modulati da TAK-418 erano quasi completamente differenti nei diversi modelli animali ed erano diverse le età alle
quali il farmaco veniva somministrato. Gli autori pertanto ritengono che TAK-418 possa essere utile nei pazienti con disturbi del neurosviluppo.
Queste ricerche possono portare a risultati utili se a un primo esperimento con risultati positivi ne seguono altri, prima su modelli animali e poi sull’uomo.
La categoria dei disturbi del neurosviluppo, e anche quella dei disturbi dello spettro autistico che sta all’interno di questa categoria, è troppo vasta e, per diminuire il rischio di passare da insuccesso a insuccesso, bisognerebbe identificare un sottogruppo omogeneo di pazienti
"Further preclinical studies are needed to understand the therapeutic window of TAK-418 and the pathological conditions in which LSD1 inhibition by TAK- 418 can normalize gene expression and improve behavioral disturbances. Moreover, clarification of underlying mechanisms of action for the recovery of gene expression homeostasis by TAK-418 would be needed. This information would contribute to the establishment of patient stratification strategy in early proof-of-concept studies"
Si potrebbe iniziare da quelle condizioni monogeniche, come le mutazioni dei geni CHD8 e KMT2C, che codificano per dei modulatori epigenetici.
Anche un successo in un piccolo gruppo di soggetti con autismo da causa nota sarebbe un incoraggiamento a proseguire nella ricerca di terapie innovative.
Daniela MC
_______________________________________________ Lista di discussione autismo-biologia [email protected] ANGSA (Associazione Nazionale Genitori Persone con Autismo dell'Emilia Romagna. Per cancellarsi dalla lista inviare un messaggio a: [email protected]
_______________________________________________ Lista di discussione autismo-biologia [email protected] ANGSA (Associazione Nazionale Genitori Persone con Autismo dell'Emilia Romagna. Per cancellarsi dalla lista inviare un messaggio a: [email protected]
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Il 2021-09-08 18:50 Alessandro Ghezzo ha scritto:
Buongiorno a tutti, faccio seguito alle ultime indicazioni di Daniela (..."penso che sarebbe opportuno iniziare da quelle condizioni monogenichedove è noto che vi è una disregolazione epigenetica sulla quale potrebbe agire il TAK-418, come le mutazioni dei geni CHD8 e KMT2C, che codificano per dei modulatori epigenetici"). Seguo come NPI un bambino con mutazione del gene KMT2C. I casi al mondo sono pochi. Chiedo ai componenti della lista se sono a conoscenza di altri bambini con alterazioni a livello di questo gene, per poter raggruppare un numero congruo di soggetti e soprattutto per definire un profilo clinico-biologico per poi porre le basi per ulteriori interventi mirati di tipo terapeutico. Grazie un saluto a tutti Alessandro Ghezzo
13 settembre 2021 Per quanto riguarda le mutazioni del gene KMT2C segnalo l’articolo: Faundes V, Newman WG, Bernardini L, et al. Histone Lysine Methylases and Demethylases in the Landscape of Human Developmental Disorders. Am J Hum Genet. 2018;102(1):175-187. doi:10.1016/j.ajhg.2017.11.013 https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0002929717304664 Come si evince dal titolo, l’articolo non parla specificamente del gene KMT2C, ma della categoria di geni di cui esso fa parte. Questo gruppo di geni codifica per delle metiltransferasi (KMTs) e delle demetilasi (KDMs) della lisina dell’istone, che sono deputate alla regolazione genica, hanno cioè una funzione epigenetica. Gli Autori, studiando da un lato i database sulle mutazioni genetiche nei disturbi del neurosviluppo e dall’altro i modelli animali esistenti, hanno trovato 22 KMTs e KDMs quali nuovi candidati per condizioni monogeniche dominanti con funzione causale di disturbi dello sviluppo. Tra questi gli Autori hanno documentato con evidenza un rapporto di causalità tra alcune mutazioni di KMT2C, ASH1L, and KMT5B e i disturbi dello sviluppo. Mentre le mutazioni di KMT2C e ASH1L sono responsabili di un fenotipo prevalentemente di neurosviluppo, le mutazioni di KMT5B causano una sindrome caratterizzata da eccessiva crescita e disabilità intellettiva. L’insieme di questi risultati evidenzia il significato della metilazione della lisina dell’istone nello sviluppo umano normale e l’importanza dell’alterazione di questo processo nei disturbi del neurosviluppo. Questi dati, secondo gli Autori, dimostrano l’importanza dei difetti della metilazione della lisina dell’istone nei disturbi dello sviluppo. In particolare sei delle 8 varianti delle KMT2 metiltransferasi possono oggi essere considerate condizioni monogeniche dominanti responsabili di disturbi del neurosviluppo. Questo è un campo del tutto nuovo e non sappiamo, allo stato attuale delle conoscenze, se queste mutazioni siano davvero tanto rare o se semplicemente non ne sappiamo la prevalenza perché la loro rilevazione è solo agli inizi. Sicuramente la loro conoscenza e segnalazione è importante, in generale, per potere avere come riferimento degli studi di sottogruppi omogenei o “più omogenei” Invito pertanto gli iscritti alla lista a rispondere all’appello di Alessandro Ghezzo che qui ricopio “Chiedo ai componenti della lista se sono a conoscenza di altri bambini con alterazioni a livello di questo gene, per poter raggruppare un numero congruo di soggetti e soprattutto per definire un profilo clinico-biologico per poi porre le basi per ulteriori interventi mirati di tipo terapeutico” Certo è che la ricerca di terapie che agiscano in profondità, a monte dei sintomi, dovrebbe essere più produttiva quando si parte da solide conoscenze molecolari piuttosto che dai sintomi, come si potrebbe fare per questo gruppo di condizioni che hanno in comune un difetto di sintesi delle metilasi e demetilasi della lisina. Inutile dire che questo tipo di ricerche richiede grandi investimenti umani e finanziari, che vanno incoraggiati e supportati. Daniela Mariani Cerati
Il 2021-09-08 18:50 Alessandro Ghezzo ha scritto:
Buongiorno a tutti, faccio seguito alle ultime indicazioni di Daniela (..."penso che sarebbe opportuno iniziare da quelle condizioni monogenichedove è noto che vi è una disregolazione epigenetica sulla quale potrebbe agire il TAK-418, come le mutazioni dei geni CHD8 e KMT2C, che codificano per dei modulatori epigenetici"). Seguo come NPI un bambino con mutazione del gene KMT2C. I casi al mondo sono pochi. Chiedo ai componenti della lista se sono a conoscenza di altri bambini con alterazioni a livello di questo gene, per poter raggruppare un numero congruo di soggetti e soprattutto per definire un profilo clinico-biologico per poi porre le basi per ulteriori interventi mirati di tipo terapeutico. Grazie un saluto a tutti Alessandro Ghezzo
Penso che questa situazione, cioè che un NPI segua bambini con un disturbi del neurosviluppo da causa monogenica nota, diventerà sempre più frequente. Al momento attuale non mi risulta che ci siano condizioni monogeniche causali di disturbi del neurosviluppo che abbiano una terapia specifica. Ma ci sono tutte le premesse perché questo diventi realtà in tempi si spera non lontani, soprattutto se la ricerca viene attivamente favorita. Per collaborare alla ricerca i NPI possono fare molto. Per il presente continueranno a fare una terapia sintomatica in base alla diagnosi funzionale, ma possono contribuire alla ricerca mettendosi in contatto con i centri specificamente dediti allo studio delle singole condizioni monogeniche. Per la mutazione di KMT2C mi risulta che essa sia particolarmente studiata da Tjitske Kleefstra (Radboud University, The Netherland) e da Siddharth Banka (University of Manchester) Nel presente ogni caso puo’ già favorire la ricerca facendo gli esami consigliati dai ricercatori o in loco secondo protocolli condivisi o spedendo campioni di liquidi biologici ai centri dedicati. Dalla ricerca possono nascere idee su eventuali terapie innovative. Le nuove terapie devono essere precedute dalle sperimentazioni che, per le malattie rare, devono essere necessariamente multicentriche. La disponibilità della rete e dell’inglese come mezzo di comunicazione universale favoriscono gli scambi tra professionisti al di là dei confini geografici, che per i ricercatori non devono esistere. Daniela MC
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