Buongiorno a tutti, faccio seguito alle ultime indicazioni di Daniela (..."penso che sarebbe opportuno iniziare da quelle condizioni monogeniche dove è noto che vi è una disregolazione epigenetica sulla quale potrebbe agire il TAK-418, come le mutazioni dei geni CHD8 e KMT2C, che codificano per dei modulatori epigenetici"). Seguo come NPI un bambino con mutazione del gene KMT2C. I casi al mondo sono pochi. Chiedo ai componenti della lista se sono a conoscenza di altri bambini con alterazioni a livello di questo gene, per poter raggruppare un numero congruo di soggetti e soprattutto per definire un profilo clinico-biologico per poi porre le basi per ulteriori interventi mirati di tipo terapeutico. Grazie un saluto a tutti Alessandro Ghezzo Il giorno lun 6 set 2021 alle ore 21:37 daniela <[email protected]> ha scritto:
Il 2021-09-06 20:45 rosanna spatola ha scritto:
Quali potrebbero essere le caratteristiche del sottogruppo? Come potere entrare a far parte della sperimentazione?
La molecola in questione (TAK-418), è stata testata solo su ratti la cui madre era stata esposta a valproato di Sodio durante la gravidanza e su topi la cui madre era stata esposta ad acido poliinosinico:policitidilico durante la gravidanza. Quale conseguenza di questa intossicazione prenatale la prole presentava un quadro simil autistico. Gli autori ipotizzano che queste sostanze tossiche abbiano agito mediante una disregolazione epigenetica. Hanno quindi somministrato il TAK-418 che ha normalizzato quasi completamente l’alterata espressione genica nel cervello e ha migliorato alcuni comportamenti simil autistici in questi roditori.
Siamo agli inizi di una sperimentazione che, prima di passare all’uomo, necessita di ulteriori studi preclinici (Further preclinical studies are needed) L’aggettivo preclinici significa altri studi su modelli animali.
Se e quando si passerà alla sperimentazione sull’uomo, non so quali scelte faranno i ricercatori. Io penso che sarebbe opportuno iniziare da quelle condizioni monogeniche dove è noto che vi è una disregolazione epigenetica sulla quale potrebbe agire il TAK-418, come le mutazioni dei geni CHD8 e KMT2C, che codificano per dei modulatori epigenetici. Daniela MC
Il lun 6 set 2021, 19:19 daniela <[email protected]> ha scritto:
“There is a huge unmet need for novel therapies with improved efficacy for neurodevelopmental disorders such as ASD and schizophrenia”
Non si puo’ non essere d’accordo con questa affermazione contenuta nell’articolo
“R. Baba, S. Matsuda, Y. Arakawa, R. Yamada, N. Suzuki, T. Ando, H. Oki, S. Igaki, M. Daini, Y. Hattori, S. Matsumoto, M. Ito, A. Nakatani, H. Kimura, LSD1 enzyme inhibitor TAK-418 unlocks aberrant epigenetic machinery and improves autism symptoms in neurodevelopmental disorder models. Sci. Adv. 7, eaba1187 (2021)”
Partendo dal fatto che c’è un bisogno enorme di terapie innovative con migliore efficacia per i disturbi del neurosviluppo, Baba e colleghi affrontano questa enorme sfida con un approccio totalmente nuovo.
Partono dall’ipotesi che alla base della genesi dei disturbi del neurosviluppo, come l’autismo, vi sia una persistente disregolazione epigenetica e mostrano, in modelli animali, che l’inibizione dell’attività dell’enzima demetilasi 1 lisina specifica (lysine-specific demethylase 1 (LSD1)) normalizza il controllo epigenetico aberrante dell’espressione genetica nei disturbi del neurosviluppo.
Un inibitore specifico dell’attività dell’enzima LSD1,
5-((1R,2R)-2-((cyclopropylmethyl)amino)cyclopropyl)-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)thiophene-3-carboxamide
hydrochloride (TAK-418),ha normalizzato quasi completamente l’espressione genica disregolata nel cervello e ha migliorato alcuni comportamenti simil autistici in modelli animali di autismo.
Va notato che i geni modulati da TAK-418 erano quasi completamente differenti nei diversi modelli animali ed erano diverse le età alle
quali il farmaco veniva somministrato. Gli autori pertanto ritengono che TAK-418 possa essere utile nei pazienti con disturbi del neurosviluppo.
Queste ricerche possono portare a risultati utili se a un primo esperimento con risultati positivi ne seguono altri, prima su modelli animali e poi sull’uomo.
La categoria dei disturbi del neurosviluppo, e anche quella dei disturbi dello spettro autistico che sta all’interno di questa categoria, è troppo vasta e, per diminuire il rischio di passare da insuccesso a insuccesso, bisognerebbe identificare un sottogruppo omogeneo di pazienti
"Further preclinical studies are needed to understand the therapeutic window of TAK-418 and the pathological conditions in which LSD1 inhibition by TAK- 418 can normalize gene expression and improve behavioral disturbances. Moreover, clarification of underlying mechanisms of action for the recovery of gene expression homeostasis by TAK-418 would be needed. This information would contribute to the establishment of patient stratification strategy in early proof-of-concept studies"
Si potrebbe iniziare da quelle condizioni monogeniche, come le mutazioni dei geni CHD8 e KMT2C, che codificano per dei modulatori epigenetici.
Anche un successo in un piccolo gruppo di soggetti con autismo da causa nota sarebbe un incoraggiamento a proseguire nella ricerca di terapie innovative.
Daniela MC
_______________________________________________ Lista di discussione autismo-biologia [email protected] ANGSA (Associazione Nazionale Genitori Persone con Autismo dell'Emilia Romagna. Per cancellarsi dalla lista inviare un messaggio a: [email protected]
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