“There is a huge unmet need for novel therapies with improved efficacy for neurodevelopmental disorders such as ASD and schizophrenia” Non si puo’ non essere d’accordo con questa affermazione contenuta nell’articolo “R. Baba, S. Matsuda, Y. Arakawa, R. Yamada, N. Suzuki, T. Ando, H. Oki, S. Igaki, M. Daini, Y. Hattori, S. Matsumoto, M. Ito, A. Nakatani, H. Kimura, LSD1 enzyme inhibitor TAK-418 unlocks aberrant epigenetic machinery and improves autism symptoms in neurodevelopmental disorder models. Sci. Adv. 7, eaba1187 (2021)” Partendo dal fatto che c’è un bisogno enorme di terapie innovative con migliore efficacia per i disturbi del neurosviluppo, Baba e colleghi affrontano questa enorme sfida con un approccio totalmente nuovo. Partono dall’ipotesi che alla base della genesi dei disturbi del neurosviluppo, come l’autismo, vi sia una persistente disregolazione epigenetica e mostrano, in modelli animali, che l’inibizione dell’attività dell’enzima demetilasi 1 lisina specifica (lysine-specific demethylase 1 (LSD1)) normalizza il controllo epigenetico aberrante dell’espressione genetica nei disturbi del neurosviluppo. Un inibitore specifico dell’attività dell’enzima LSD1, 5-((1R,2R)-2-((cyclopropylmethyl)amino)cyclopropyl)-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)thiophene-3-carboxamide hydrochloride (TAK-418),ha normalizzato quasi completamente l’espressione genica disregolata nel cervello e ha migliorato alcuni comportamenti simil autistici in modelli animali di autismo. Va notato che i geni modulati da TAK-418 erano quasi completamente differenti nei diversi modelli animali ed erano diverse le età alle quali il farmaco veniva somministrato. Gli autori pertanto ritengono che TAK-418 possa essere utile nei pazienti con disturbi del neurosviluppo. Queste ricerche possono portare a risultati utili se a un primo esperimento con risultati positivi ne seguono altri, prima su modelli animali e poi sull’uomo. La categoria dei disturbi del neurosviluppo, e anche quella dei disturbi dello spettro autistico che sta all’interno di questa categoria, è troppo vasta e, per diminuire il rischio di passare da insuccesso a insuccesso, bisognerebbe identificare un sottogruppo omogeneo di pazienti "Further preclinical studies are needed to understand the therapeutic window of TAK-418 and the pathological conditions in which LSD1 inhibition by TAK- 418 can normalize gene expression and improve behavioral disturbances. Moreover, clarification of underlying mechanisms of action for the recovery of gene expression homeostasis by TAK-418 would be needed. This information would contribute to the establishment of patient stratification strategy in early proof-of-concept studies" Si potrebbe iniziare da quelle condizioni monogeniche, come le mutazioni dei geni CHD8 e KMT2C, che codificano per dei modulatori epigenetici. Anche un successo in un piccolo gruppo di soggetti con autismo da causa nota sarebbe un incoraggiamento a proseguire nella ricerca di terapie innovative. Daniela MC