Il 2021-09-08 18:50 Alessandro Ghezzo ha scritto:
Buongiorno a tutti, faccio seguito alle ultime indicazioni di Daniela (..."penso che sarebbe opportuno iniziare da quelle condizioni monogenichedove è noto che vi è una disregolazione epigenetica sulla quale potrebbe agire il TAK-418, come le mutazioni dei geni CHD8 e KMT2C, che codificano per dei modulatori epigenetici"). Seguo come NPI un bambino con mutazione del gene KMT2C. I casi al mondo sono pochi. Chiedo ai componenti della lista se sono a conoscenza di altri bambini con alterazioni a livello di questo gene, per poter raggruppare un numero congruo di soggetti e soprattutto per definire un profilo clinico-biologico per poi porre le basi per ulteriori interventi mirati di tipo terapeutico. Grazie un saluto a tutti Alessandro Ghezzo
13 settembre 2021 Per quanto riguarda le mutazioni del gene KMT2C segnalo l’articolo: Faundes V, Newman WG, Bernardini L, et al. Histone Lysine Methylases and Demethylases in the Landscape of Human Developmental Disorders. Am J Hum Genet. 2018;102(1):175-187. doi:10.1016/j.ajhg.2017.11.013 https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0002929717304664 Come si evince dal titolo, l’articolo non parla specificamente del gene KMT2C, ma della categoria di geni di cui esso fa parte. Questo gruppo di geni codifica per delle metiltransferasi (KMTs) e delle demetilasi (KDMs) della lisina dell’istone, che sono deputate alla regolazione genica, hanno cioè una funzione epigenetica. Gli Autori, studiando da un lato i database sulle mutazioni genetiche nei disturbi del neurosviluppo e dall’altro i modelli animali esistenti, hanno trovato 22 KMTs e KDMs quali nuovi candidati per condizioni monogeniche dominanti con funzione causale di disturbi dello sviluppo. Tra questi gli Autori hanno documentato con evidenza un rapporto di causalità tra alcune mutazioni di KMT2C, ASH1L, and KMT5B e i disturbi dello sviluppo. Mentre le mutazioni di KMT2C e ASH1L sono responsabili di un fenotipo prevalentemente di neurosviluppo, le mutazioni di KMT5B causano una sindrome caratterizzata da eccessiva crescita e disabilità intellettiva. L’insieme di questi risultati evidenzia il significato della metilazione della lisina dell’istone nello sviluppo umano normale e l’importanza dell’alterazione di questo processo nei disturbi del neurosviluppo. Questi dati, secondo gli Autori, dimostrano l’importanza dei difetti della metilazione della lisina dell’istone nei disturbi dello sviluppo. In particolare sei delle 8 varianti delle KMT2 metiltransferasi possono oggi essere considerate condizioni monogeniche dominanti responsabili di disturbi del neurosviluppo. Questo è un campo del tutto nuovo e non sappiamo, allo stato attuale delle conoscenze, se queste mutazioni siano davvero tanto rare o se semplicemente non ne sappiamo la prevalenza perché la loro rilevazione è solo agli inizi. Sicuramente la loro conoscenza e segnalazione è importante, in generale, per potere avere come riferimento degli studi di sottogruppi omogenei o “più omogenei” Invito pertanto gli iscritti alla lista a rispondere all’appello di Alessandro Ghezzo che qui ricopio “Chiedo ai componenti della lista se sono a conoscenza di altri bambini con alterazioni a livello di questo gene, per poter raggruppare un numero congruo di soggetti e soprattutto per definire un profilo clinico-biologico per poi porre le basi per ulteriori interventi mirati di tipo terapeutico” Certo è che la ricerca di terapie che agiscano in profondità, a monte dei sintomi, dovrebbe essere più produttiva quando si parte da solide conoscenze molecolari piuttosto che dai sintomi, come si potrebbe fare per questo gruppo di condizioni che hanno in comune un difetto di sintesi delle metilasi e demetilasi della lisina. Inutile dire che questo tipo di ricerche richiede grandi investimenti umani e finanziari, che vanno incoraggiati e supportati. Daniela Mariani Cerati