[autismo-biologia] Neuroligine nella fisiologia e nella patologia delle sinapsi

[benedetta demartis]

Molto interessante!
Mi piacerebbe si aprisse una discussione tra esperti su questo argomento.
Grazie Daniela!!!

Benedetta

Il Sab 23 Gen 2021, 17:55 daniela <daniela a autismo33.it> ha scritto:

> Su questa lista abbiamo spesso parlato di condizioni monogeniche
> associate all’autismo
>
> http://autismo33.it/pipermail/autismo-biologia/2012-March/000678.html
>
> http://autismo33.it/pipermail/autismo-biologia/2012-September/000826.html
>
> In queste condizioni è relativamente più facile scoprire i meccanismi
> patogenetici e individuare bersagli per terapie innovative con la
> speranza che eventuali terapie efficaci in condizioni rare da causa nota
> siano poi efficaci anche nelle condizioni frequenti da causa ignota.
>
> “Uno dei risultati più interessanti ottenuti negli ultimi anni è stato
> l’individuazione di mutazioni molto rare, ma con elevata penetranza, in
> diversi geni che codificano per proteine coinvolte nella formazione
> maturazione e regolazione dei circuiti neuronali. Queste includono
> diverse classi di molecole di adesione cellulare (CAMs) sinaptiche e
> proteine dello scaffold post-sinaptico (famiglia SHANK).
>
>
> Tra queste mutazioni si annoverano le neuroligine (NLGN) e le
> beta-neurexine (NRXN1, NRXN2 e NRXN3). Le neuroligine (NLGN)
> rappresentano una famiglia
> di proteine transmembrana coinvolte nell’adesione cellulare
> post-sinaptica. Esse sono localizzate sul versante citoplasmatico
> post-sinaptico delle sinapsi neuroni-neuroni
> e fungono da recettori per le beta-neurexine (NRXN1, NRXN2 e NRXN3),
> molecole di adesione cellulare espresse principalmente a livello
> pre-sinaptico.
> Insieme, le neuroligine-neurexine svolgono un ruolo importante modulando
> lo sviluppo ed il funzionamento delle sinapsi.
> Diverse neuroligine sono localizzate a livello delle sinapsi inibitorie
> o eccitatorie, indicando una funzione specifica dei diversi membri della
> famiglia genica nella regolazione del bilanciamento tra sinapsi
> inibitorie e eccitatorie.
> Tali mutazioni sono presenti in meno dello 0,5% dei casi.
> E’ interessante notare come anche le mutazioni in questa classe di geni,
> che possono essere considerate forme di autismo “monogenico”, sono
> caratterizzate da un’espressività variabile, risultando in fenotipi
> eterogenei che vanno dall’autismo classico, al deficit intellettivo,
> alla sindrome di Asperger, alla schizofrenia (Maestrini E. e
> coll.,L’autismo: una condizione genetica, Autismo oggi, 25, novembre
> 2013, 4 – 9)”
>
> Si inquadra in questo filone di ricerche l’articolo
>
> An Autism-Associated Mutation Impairs Neuroligin-4 Glycosylation and
> Enhances Excitatory Synaptic Transmission in Human Neurons
> Thomas P. Cast,1 Daniel J. Boesch,1 Kim Smyth,2 Alisa E. Shaw,1 Michael
> Ghebrial,3 and Soham Chanda1,4
> The Journal of Neuroscience, January 20, 2021 • 41(3):392–407
>
> Gli autori riportano il caso di un soggetto di sesso maschile, con
> autismo e disabilità intellettiva, ma senza dismorfismi,  portatore
> della sostituzione di un singolo aminoacido (R101Q) nel gene NLGN4. Il
> gene è situato sul cromosoma X, per cui i maschi non hanno il secondo
> allele  compensatorio.
>
> Questa mutazione puntiforme impedisce  la maturazione della proteina
> NLGN4 inibendo la glicosilazione  di un residuo adiacente (N102).
> Come risultato la sostituzione di R101Q  diminuisce il traffico di
> superficie di NLGN4 e  aumenta la sua ritenzione nel reticolo
> endoplasmico e nell’apparato di Golgi.
> Gli autori hanno così dimostrato che la mutazione R101Q previene la
> maturazione di NLGN4 in quanto causa una incompleta glicosilazione.
> In neuroni umani derivati da cellule staminali maschili la mutazione
> R101Q riduce la localizzazione sinaptica di NLGN4, risultando in un
> fenotipo di perdita di funzione.
> I difetti sopra descritti pertanto diminuiscono  la capacità di NLGN4 di
> formare le sinapsi eccitatorie e di modulare le loro proprietà
> funzionali. Questi dati nel loro insieme supportano l’ipotesi che la
> mutazione R101Q sia patogenetica e che possa portare ad una disfunzione
> sinaptica nell’autismo.
> Gli autori concludono affermando che la scoperta della mutazione
> puntiforme di NLGN4 quale responsabile di reazioni patologiche puo’
> portare ad una futura terapia basata sul meccanismo d’azione.
>
> Queste ricerche aiutano a comprendere meglio i meccanismi molecolari del
> funzionamento delle sinapsi e possono suggerire quali farmaci usare per
> modulare il sistema alterato.
> Sono passi apparentemente piccoli, ma ritengo che questa sia la strada
> maestra che dovrebbe imboccare la ricerca per passare dal fenotipo al
> gene alla comprensione dei meccanismi molecolari delle sinapsi nella
> fisiologia e nella patologia
>        Daniela Mariani Cerati
>
> _______________________________________________
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