[autismo-biologia] Neuroligine nella fisiologia e nella patologia delle sinapsi

[daniela]

Su questa lista abbiamo spesso parlato di condizioni monogeniche 
associate all’autismo

http://autismo33.it/pipermail/autismo-biologia/2012-March/000678.html

http://autismo33.it/pipermail/autismo-biologia/2012-September/000826.html

In queste condizioni è relativamente più facile scoprire i meccanismi 
patogenetici e individuare bersagli per terapie innovative con la 
speranza che eventuali terapie efficaci in condizioni rare da causa nota 
siano poi efficaci anche nelle condizioni frequenti da causa ignota.

“Uno dei risultati più interessanti ottenuti negli ultimi anni è stato 
l’individuazione di mutazioni molto rare, ma con elevata penetranza, in 
diversi geni che codificano per proteine coinvolte nella formazione 
maturazione e regolazione dei circuiti neuronali. Queste includono 
diverse classi di molecole di adesione cellulare (CAMs) sinaptiche e 
proteine dello scaffold post-sinaptico (famiglia SHANK).


Tra queste mutazioni si annoverano le neuroligine (NLGN) e le 
beta-neurexine (NRXN1, NRXN2 e NRXN3). Le neuroligine (NLGN) 
rappresentano una famiglia
di proteine transmembrana coinvolte nell’adesione cellulare 
post-sinaptica. Esse sono localizzate sul versante citoplasmatico 
post-sinaptico delle sinapsi neuroni-neuroni
e fungono da recettori per le beta-neurexine (NRXN1, NRXN2 e NRXN3), 
molecole di adesione cellulare espresse principalmente a livello 
pre-sinaptico.
Insieme, le neuroligine-neurexine svolgono un ruolo importante modulando 
lo sviluppo ed il funzionamento delle sinapsi.
Diverse neuroligine sono localizzate a livello delle sinapsi inibitorie 
o eccitatorie, indicando una funzione specifica dei diversi membri della 
famiglia genica nella regolazione del bilanciamento tra sinapsi 
inibitorie e eccitatorie.
Tali mutazioni sono presenti in meno dello 0,5% dei casi.
E’ interessante notare come anche le mutazioni in questa classe di geni, 
che possono essere considerate forme di autismo “monogenico”, sono 
caratterizzate da un’espressività variabile, risultando in fenotipi 
eterogenei che vanno dall’autismo classico, al deficit intellettivo, 
alla sindrome di Asperger, alla schizofrenia (Maestrini E. e 
coll.,L’autismo: una condizione genetica, Autismo oggi, 25, novembre 
2013, 4 – 9)”

Si inquadra in questo filone di ricerche l’articolo

An Autism-Associated Mutation Impairs Neuroligin-4 Glycosylation and 
Enhances Excitatory Synaptic Transmission in Human Neurons
Thomas P. Cast,1 Daniel J. Boesch,1 Kim Smyth,2 Alisa E. Shaw,1 Michael 
Ghebrial,3 and Soham Chanda1,4
The Journal of Neuroscience, January 20, 2021 • 41(3):392–407

Gli autori riportano il caso di un soggetto di sesso maschile, con 
autismo e disabilità intellettiva, ma senza dismorfismi,  portatore 
della sostituzione di un singolo aminoacido (R101Q) nel gene NLGN4. Il 
gene è situato sul cromosoma X, per cui i maschi non hanno il secondo 
allele  compensatorio.

Questa mutazione puntiforme impedisce  la maturazione della proteina 
NLGN4 inibendo la glicosilazione  di un residuo adiacente (N102).
Come risultato la sostituzione di R101Q  diminuisce il traffico di 
superficie di NLGN4 e  aumenta la sua ritenzione nel reticolo 
endoplasmico e nell’apparato di Golgi.
Gli autori hanno così dimostrato che la mutazione R101Q previene la 
maturazione di NLGN4 in quanto causa una incompleta glicosilazione.
In neuroni umani derivati da cellule staminali maschili la mutazione 
R101Q riduce la localizzazione sinaptica di NLGN4, risultando in un 
fenotipo di perdita di funzione.
I difetti sopra descritti pertanto diminuiscono  la capacità di NLGN4 di 
formare le sinapsi eccitatorie e di modulare le loro proprietà 
funzionali. Questi dati nel loro insieme supportano l’ipotesi che la 
mutazione R101Q sia patogenetica e che possa portare ad una disfunzione 
sinaptica nell’autismo.
Gli autori concludono affermando che la scoperta della mutazione 
puntiforme di NLGN4 quale responsabile di reazioni patologiche puo’ 
portare ad una futura terapia basata sul meccanismo d’azione.

Queste ricerche aiutano a comprendere meglio i meccanismi molecolari del 
funzionamento delle sinapsi e possono suggerire quali farmaci usare per 
modulare il sistema alterato.
Sono passi apparentemente piccoli, ma ritengo che questa sia la strada 
maestra che dovrebbe imboccare la ricerca per passare dal fenotipo al 
gene alla comprensione dei meccanismi molecolari delle sinapsi nella 
fisiologia e nella patologia
       Daniela Mariani Cerati