[autismo-biologia] neurolighina 3 e possibili bersagli per i farmaci

[daniela marianicerati]

Studiare
una malattia a genesi sconosciuta per cercare bersagli per i farmaci è impresa
ardua, se non impossibile. 
 L’impresa
diventa meno ardua se si parte da condizioni biologiche ben definite,
soprattutto da condizioni monogeniche, in cui si puo’ passare dal gene alla proteina
alla catena metabolica di cui la proteina fa parte. 
 Un
altro vantaggio delle malattie monogeniche è la possibilità di creare modelli
animali della malattia, in particolare topi knockout, ovvero topi a cui manca
il gene oggetto di studio.
In
questo modo è possibile identificare dei bersagli sui quali i farmaci possano
agire.
Fatto
questo, si identifica un farmaco promettente, lo si somministra ai topi malati,
si verifica se esso è in grado di far regredire i sintomi (nel nostro caso
l’”autismo” dei topi) e, in caso positivo, si passa all’uomo.
 Il
primo passo sull’uomo è il test di tollerabilità su volontari sani e poi, nel
caso non compaia tossicità, si procede sui malati. 
 
Per
l’autismo questa è la strada che si sta percorrendo con il coinvogimento anche
di importanti industrie farmaceutiche.
 La
speranza è di arrivare a farmaci utili per i portatori della malattia
monogenica, che siano poi efficaci anche nell’autismo idiopatico.
 
Il
bersaglio dell’arbaclofen, in avanzata fase di sperimentazione per i portatori
di mutazione del gene FMR 1, è il recettore GABA di tipo B (GABAB) di cui
l’arbaclofen è agonista.
 Un’altra
mutazione oggetto di studio è  quella
dellaneurolighina-3,
che è coinvolta nella formazione delle sinapsi. La mancanza di neuroligina- 3
interferisce con la trasmissione del segnale a livello del neurone e mutazioni
di detto gene sono state rilevate in persone con autismo.
 I
topi a cui manca il gene per la neurolighina - 3 sviluppano delle alterazioni
comportamentali similautistiche.
In
collaborazione con la Roche un gruppo di ricercatori dell’Università di Basel
ha identificato, nei topi knock out per la neuroligina -3, un difetto nella
trasmissione sinaptica che interferisce con la funzione e la plasticità dei
circuiti neuronali.
 Questi
effetti negativi sono associati con la aumentata produzione di uno specifico
recettore neuronale per il glutamato, che modula il segnale di trasmissione tra
neuroni.
 L’eccesso
di questi recettori inibisce l’adattamento della trasmissione del segnale
durante i processi di apprendimento, portando nel lungo periodo ad un alterato
sviluppo di molte funzioni cerebrali.
La
cosa importante messa in luce dai ricercatori è stata la reversibilità di
questa disfunzione.
Quando
la produzione di neurolighina veniva riattivata, le cellule nervose riportavano
la produzione di recettori del gutamato ai livelli normali e le disfunzioni
regredivano.

Alla
luce di queste ricerche questi recettori del glutamato potrebbero essere un
target per  farmaci in grado di arrestare il processo che porta all’autismo o
di arrestarlo.

Gli
autori fanno notare che nella loro ricerca è stata trovata una inaspettata
convergenza nella fisiopatologia sinaptica tra la sindrome da X fragile e il
difetto  di neurolighina-3
 
Questo
dato è incoraggiante. Come diceva Elena Maestrini su questo forum, se i tanti
geni coinvolti nella genesi dell’autismo si dimostrano appartenenti a vie
metaboliche comuni, questa è una buona premessa per la conoscenza della
patogenesi dell'autismo e per l’identificazione di bersagli per i farmaci. 
 
Fonte: Science.2012 Sep 13.
[Epub ahead of print]
Shared Synaptic Pathophysiology in Syndromic and Nonsyndromic Rodent Models
of Autism.
Baudouin SJ, Gaudias J, Gerharz S, Hatstatt L, Zhou K, Punnakkal P, Tanaka KF, Spooren W, Hen R, De Zeeuw CI, Vogt K, Scheiffele P.
 
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22983708
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