[autismo-biologia] Effects of STX209 (Arbaclofen) on Neurobehavioral Function in Children and Adults with Fragile X Syndrome: A Randomized, Controlled, Phase 2 Trial

[daniela marianicerati]

Lo
studio dell’arbaclofen nell’X fragile costituisce un salto di qualità nell’approccio
farmacologico alla disabilità mentale e all’autismo.
Come dicono gli autori nell’introduzione 
 
“Targeted treatments are therapies that
address the specific molecular
pathophysiology
of a disease.
 
Instead, psychopharmacologic
agents were developed on the basis of
fortuitous observations
[for example, psychostimulants for
attention deficit/hyperactivity
disorder (1)] or by extension from their use in distinct adult conditions
[for example, antipsychotics for the
treatment of irritability in
autism (2)].”
 
I trattamenti con un bersaglio preciso sono
terapie che si indirizzano alla specifica fisiopatologia della malattia. 
Al contrario, le terapie in uso sino ad ora
erano sviluppate sulla base di osservazioni fortuite o per estensione del loro
uso da  patologie dell’adulto molto diverse.
  

Dato che l’articolo sull’arbaclofen nell’uomo
è il primo dopo un lungo studio di biologia molecolare e di modelli animali, il
giudizio su di esso deve essere dato da esperti di farmacologia generale, che è
una disciplina ben distinta dalla farmacologia clinica.
Per questo motivo ho chiesto
un giudizio al Dottor Giuseppe Recchia, esperto di farmacologia generale.
 
Ecco il suo contributo
 
·         Elizabeth M. Berry-Kravis et al
Effects of STX209 (Arbaclofen) on Neurobehavioral Function in Children and Adults with Fragile X Syndrome: A Randomized, Controlled, Phase 2 Trial
ScienceTranslationalMedicine 19 September 2012 Vol 4 Issue 152 152ra127
 
·         Abstract 
Research on animal models of fragile X syndrome suggests that STX209, a g-aminobutyric acid type B (GABAB) agonist, might improve neurobehavioral function in affected patients. We evaluated whether STX209 improves behavioral symptoms of fragile X syndrome in a randomized, double-blind, placebo-controlled crossover study in 63 subjects (55 male), ages 6 to 39 years, with a full mutation in the FMR1 gene (>200 CGG triplet repeats). We found no difference from placebo on the primary endpoint, the Aberrant Behavior Checklist—Irritability (ABC-I) subscale. In the other analyses specified in the protocol, improvement was seen on the visual analog scale ratings of parent-nominated problem behaviors, with positive trends on multiple global measures. Post hoc analysis with the ABC—Social Avoidance scale, a newly validated scale for the assessment of fragile X syndrome, showed a significant beneficial treatment effect in the full study population. A post hoc
 subgroup of 27 subjects with more severe social impairment showed improvements on the Vineland II–Socialization raw score, on the ABC—Social Avoidance scale, and on all global measures. STX209 was well tolerated, with 8% incidences of sedation and of headache as the most frequent side effects. In this exploratory study, STX209 did not show a benefit on irritability in fragile X syndrome. Nonetheless, our results suggest that GABAB agonists have potential to improve social function and behavior in patients with fragile X syndrome.
 
·         Commento
 
-        E’ uno studio di fase 2, pertanto con finalità di esplorare e generare ipotesi, non di confermarle. 
-        La metodologia (doppia cecità verso placebo) è appropriata per la natura della indicazione in studio.
-        Lo studio non ha centrato l’endpoint primario, l’ABC-Irritabilità.
-        Ha dimostrato una tendenza al miglioramento in un endpoint secondario (VAS) e nel CGI
-        In analisi post-hoc (ovvero definite a posteriori, sulla base dei risultati osservati, per approfondire gli aspetti del miglioramento dell’endpoint secondario) sono stati osservati effetti del trattamento sulla funzione sociale.
-        Sono state condotte diverse analisi post-hoc, risultate tra loro coerenti nella direzione dell’effetto del farmaco.
-        L’analisi pos-hoc ha tuttavia la esclusiva finalità di generare ipotesi, che devono essere successivamente confermate con studi confirmatori di fase 3.
-        I risultati riscontrati nella analisi post-hoc, considerato l’obiettivo di trovare trattamenti mirati (targeted) e pertanto attivi a livello patogenetico e non sintomatico giustifica la progressione della ricerca su questo meccanismo di azione.
-        Gli autori sottolineano che:
§  Translating from animal research to human pharmacotherapy is inherently difficult, and the effects of STX209 in FXS animal models have not pointed clearly to any specific endpoint for a clinical trial focused on neurobehavioral function. In particular, no robust phenotype related to social behavior has been established in FXS animal models, and thus, STX209 has not been tested on such an endpoint in animals àpertanto lo studio era pienamente esploratorio nella natura, non vi era un razionale definito per la scelta di uno o dell’altro endpoint.
§  Thus, in this exploratory study, we cast a broad net to find behavioral responses to treatment in humans. The designation of theABC-I as theprimary endpoint herewasdrivenbyaU.S. Foodand Drug Administration (FDA) precedent. Our study’s failure on this primary endpoint could be a result of either a mistaken choice of endpoint or a true lack of drug effect. àquindi l’endpoint è stato scelto per motive regolatori ed il fallimento dello studio nei confronti dell’endpoint primario potrebbe essere avvenuto per errore della scelta o per mancato effetto del farmaco 
§  Concomitant use of antipsychotic medications in the study also may have blunted the effects of STX209 on irritability, the primary endpoint, because antipsychotics are known to diminish such symptoms in autism.  Possible effects on social function were less likely to be confounded by concomitant medications, because no medication is known to enhance social function
§  The key limitation of this study is the post hoc nature of most of the positive results. This issue is mitigated by the cohesive results on multiple endpoints for the subjects with ABC-LSW ≥8 and by the positive result on the ABC-SA, which has been validated in FXS. 
§  Prospective replication of these results is essential, and the results speak to the importance of developing and using assessments that are validated in the populations under study.
§  The effort to develop targeted treatments for neurodevelopmental disorders is just beginning and its promise is large. Although existing agents can provide some relief of secondary symptoms, new targeted treatments may be able to ameliorate core impairments in cognition, language, and social function. 


·         Segnalo un precedente analogo.

Lo studio di fase 2 di Belimumab, un composto per il trattamento del Lupus Eritematoso Sistemico, non aveva centrato l’endpoint primario. Sulla base delle analisi post-hoc, che evidenziavano dei miglioramenti in alcuni pazienti, è stata disegnata la fase 3,
 che ha centrato l’enpoint primario in entrambi gli studi condotti. Il composto sarà registrato in Italia nei primi mesi del 2013.
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