<div dir="auto">Molto interessante!<div dir="auto">Mi piacerebbe si aprisse una discussione tra esperti su questo argomento. </div><div dir="auto">Grazie Daniela!!!</div><div dir="auto"><br></div><div dir="auto">Benedetta </div></div><br><div class="gmail_quote"><div dir="ltr">Il Sab 23 Gen 2021, 17:55 daniela <<a href="mailto:daniela@autismo33.it">daniela@autismo33.it</a>> ha scritto:<br></div><blockquote class="gmail_quote" style="margin:0 0 0 .8ex;border-left:1px #ccc solid;padding-left:1ex">Su questa lista abbiamo spesso parlato di condizioni monogeniche <br>
associate all’autismo<br>
<br>
<a href="http://autismo33.it/pipermail/autismo-biologia/2012-March/000678.html" rel="noreferrer noreferrer" target="_blank">http://autismo33.it/pipermail/autismo-biologia/2012-March/000678.html</a><br>
<br>
<a href="http://autismo33.it/pipermail/autismo-biologia/2012-September/000826.html" rel="noreferrer noreferrer" target="_blank">http://autismo33.it/pipermail/autismo-biologia/2012-September/000826.html</a><br>
<br>
In queste condizioni è relativamente più facile scoprire i meccanismi <br>
patogenetici e individuare bersagli per terapie innovative con la <br>
speranza che eventuali terapie efficaci in condizioni rare da causa nota <br>
siano poi efficaci anche nelle condizioni frequenti da causa ignota.<br>
<br>
“Uno dei risultati più interessanti ottenuti negli ultimi anni è stato <br>
l’individuazione di mutazioni molto rare, ma con elevata penetranza, in <br>
diversi geni che codificano per proteine coinvolte nella formazione <br>
maturazione e regolazione dei circuiti neuronali. Queste includono <br>
diverse classi di molecole di adesione cellulare (CAMs) sinaptiche e <br>
proteine dello scaffold post-sinaptico (famiglia SHANK).<br>
<br>
<br>
Tra queste mutazioni si annoverano le neuroligine (NLGN) e le <br>
beta-neurexine (NRXN1, NRXN2 e NRXN3). Le neuroligine (NLGN) <br>
rappresentano una famiglia<br>
di proteine transmembrana coinvolte nell’adesione cellulare <br>
post-sinaptica. Esse sono localizzate sul versante citoplasmatico <br>
post-sinaptico delle sinapsi neuroni-neuroni<br>
e fungono da recettori per le beta-neurexine (NRXN1, NRXN2 e NRXN3), <br>
molecole di adesione cellulare espresse principalmente a livello <br>
pre-sinaptico.<br>
Insieme, le neuroligine-neurexine svolgono un ruolo importante modulando <br>
lo sviluppo ed il funzionamento delle sinapsi.<br>
Diverse neuroligine sono localizzate a livello delle sinapsi inibitorie <br>
o eccitatorie, indicando una funzione specifica dei diversi membri della <br>
famiglia genica nella regolazione del bilanciamento tra sinapsi <br>
inibitorie e eccitatorie.<br>
Tali mutazioni sono presenti in meno dello 0,5% dei casi.<br>
E’ interessante notare come anche le mutazioni in questa classe di geni, <br>
che possono essere considerate forme di autismo “monogenico”, sono <br>
caratterizzate da un’espressività variabile, risultando in fenotipi <br>
eterogenei che vanno dall’autismo classico, al deficit intellettivo, <br>
alla sindrome di Asperger, alla schizofrenia (Maestrini E. e <br>
coll.,L’autismo: una condizione genetica, Autismo oggi, 25, novembre <br>
2013, 4 – 9)”<br>
<br>
Si inquadra in questo filone di ricerche l’articolo<br>
<br>
An Autism-Associated Mutation Impairs Neuroligin-4 Glycosylation and <br>
Enhances Excitatory Synaptic Transmission in Human Neurons<br>
Thomas P. Cast,1 Daniel J. Boesch,1 Kim Smyth,2 Alisa E. Shaw,1 Michael <br>
Ghebrial,3 and Soham Chanda1,4<br>
The Journal of Neuroscience, January 20, 2021 • 41(3):392–407<br>
<br>
Gli autori riportano il caso di un soggetto di sesso maschile, con <br>
autismo e disabilità intellettiva, ma senza dismorfismi,  portatore <br>
della sostituzione di un singolo aminoacido (R101Q) nel gene NLGN4. Il <br>
gene è situato sul cromosoma X, per cui i maschi non hanno il secondo <br>
allele  compensatorio.<br>
<br>
Questa mutazione puntiforme impedisce  la maturazione della proteina <br>
NLGN4 inibendo la glicosilazione  di un residuo adiacente (N102).<br>
Come risultato la sostituzione di R101Q  diminuisce il traffico di <br>
superficie di NLGN4 e  aumenta la sua ritenzione nel reticolo <br>
endoplasmico e nell’apparato di Golgi.<br>
Gli autori hanno così dimostrato che la mutazione R101Q previene la <br>
maturazione di NLGN4 in quanto causa una incompleta glicosilazione.<br>
In neuroni umani derivati da cellule staminali maschili la mutazione <br>
R101Q riduce la localizzazione sinaptica di NLGN4, risultando in un <br>
fenotipo di perdita di funzione.<br>
I difetti sopra descritti pertanto diminuiscono  la capacità di NLGN4 di <br>
formare le sinapsi eccitatorie e di modulare le loro proprietà <br>
funzionali. Questi dati nel loro insieme supportano l’ipotesi che la <br>
mutazione R101Q sia patogenetica e che possa portare ad una disfunzione <br>
sinaptica nell’autismo.<br>
Gli autori concludono affermando che la scoperta della mutazione <br>
puntiforme di NLGN4 quale responsabile di reazioni patologiche puo’ <br>
portare ad una futura terapia basata sul meccanismo d’azione.<br>
<br>
Queste ricerche aiutano a comprendere meglio i meccanismi molecolari del <br>
funzionamento delle sinapsi e possono suggerire quali farmaci usare per <br>
modulare il sistema alterato.<br>
Sono passi apparentemente piccoli, ma ritengo che questa sia la strada <br>
maestra che dovrebbe imboccare la ricerca per passare dal fenotipo al <br>
gene alla comprensione dei meccanismi molecolari delle sinapsi nella <br>
fisiologia e nella patologia<br>
       Daniela Mariani Cerati<br>
<br>
_______________________________________________<br>
Lista di discussione autismo-biologia<br>
<a href="mailto:autismo-biologia@autismo33.it" target="_blank" rel="noreferrer">autismo-biologia@autismo33.it</a><br>
ANGSA (Associazione Nazionale Genitori Soggetti Autistici).<br>
Fondazione Augusta Pini ed Istituto del Buon Pastore Onlus.<br>
Per cancellarsi dalla lista inviare un messaggio a: <a href="mailto:valerio.mezzogori@autismo33.it" target="_blank" rel="noreferrer">valerio.mezzogori@autismo33.it</a></blockquote></div>