[autismo-biologia] la spettrometria di risonanza magnetica in aiuto alla clinica per comprendere la fisiopatologia dell'autismo

[Fabio a]

Grazie.
Ora è molto più chiaro.

Il Mer 22 Apr 2020, 10:56 daniela <daniela a autismo33.it> ha scritto:

> Il 2020-04-22 08:06 Fabio a ha scritto:
> > Sarebbe utile sapere anche il significato di "miglioramento" dei
> > sintomi dell'autismo cui l'articolo fa riferimento. Quali aspetti
> > migliorano? Socializzazione? Diminuzione dell'aggressività? O cosa?
> > Fabio Amici
>
>
>
> I sintomi dell’autismo sono stati misurati con le scale CARS e CGI
> Gli item della scala CARS sono elencati ed esplicati nel sito di ANGSA
> Lombardia al link
>
> http://www.angsalombardia.it/objects/scala_cars.pdf
>
> I punteggi  della scala CARS dopo trattamento con bumetanide,
> confrontati con i punteggi del gruppo di controllo, sono mostrati al
> link
>
> https://www.nature.com/articles/s41398-020-0692-2/tables/2
>
> Nel testo si dice
> The bumetanide and control groups had similar CARS total scores before
> treatment (Table 1), but after treatment the former had a lower total
> score (t77.3 = 3.35, p = 0.0012; Cohen’s d = 0.74) and less number of
> items ≥ 3 (t74.6 = 2.88, p = 0.0053; Cohen’s d = 0.63).
> I gruppi bumetanide e controllo avevano punteggi totali alla CARS simili
> prima del trattamento, ma dopo il trattamento il gruppo bumetanide aveva
> un punteggio totale più basso e un minor numero di item uguali o
> superiori a 3.
>
> After correction for multiple comparisons, we found that such
> interaction effects were particularly significant on six subscales of
> CARS—namely, item 1 (impairment in human relationships; t81 = −2.85,
> fdr.perm.p = 0.02), item 3 (inappropriate affect; t81 = −3.17,
> fdr.perm.p = 0.02), item 4 (bizarre use of body movement and persistence
> of stereotypes; t81 = −2.83, fdr.perm.p = 0.02), item 5 (peculiarities
> in relating to non-human objects such as toys and other materials;
> t81 = −2.48, fdr.perm.p = 0.046), item 7 (peculiarities of visual
> responsiveness; t81 = −2.44, fdr.perm.p = 0.049), and item 13 (activity
> level; t81 = −2.83, fdr.perm.p = 0.02)(Table 2).
>
> Dopo correzione per multipli confronti, abbiamo trovato che questi
> effetti erano particolarmente significativi in sei sottoscale della CARS
> e precisamente
> Item 1  (menomazione nelle interazioni sociali)
> Item 3 (inappropriata risposta emotiva)
> Item 4 (uso bizzarro dei movimenti del corpo e persistenza di
> stereotipie)
> Item 5 (peculiarità nel relazionarsi con oggetti inanimati come
> giocattoli e altri materiali)
> Item 7 (peculiarità della risposta visiva)
>
>
>
> Using CGI, clinical improvement was confirmed by both the improvement
> scale (CGI-I; kw-χ2 = 17.09, p = 3.56 × 10−5) and the efficacy index
> (CGI-EI; kw-χ2 = 11.89, p = 5.62 × 10−4).
>
> Nella scala CGI il miglioramento clinico era confermato da entrambe le
> scale CGI – I e CGI – EI
>
> https://it.qwe.wiki/wiki/Clinical_global_impression
>
> L’originalità e la novità dell’articolo sta, a mio parere,  nell’avere
> affiancato al giudizio clinico un tentativo di obiettivare dei
> cambiamenti di tipo molecolare che consentono una maggiore comprensione
> dei meccanismi fisiopatologici in modo non invasivo.
>       Daniela Mariani Cerati
>
> >
> > Il Mar 21 Apr 2020, 17:12 daniela <daniela a autismo33.it> ha scritto:
> >
> >> Da almeno otto anni si parla del diuretico bumetanide come possibile
> >>
> >> cura dell’autismo
> >>
> >>
> > http://autismo33.it/pipermail/autismo-biologia/2012-December/000868.html
> >>
> >> Un recente articolo pubblicato lo scorso 27 gennaio (Zhang, L.,
> >> Huang,
> >> C., Dai, Y. et al. Symptom improvement in children with autism
> >> spectrum
> >> disorder following bumetanide administration is associated with
> >> decreased GABA/glutamate ratios. Transl Psychiatry 10, 9 (2020).
> >> https://doi.org/10.1038/s41398-020-0692-2)
> >> è di grande interesse perché associa, ad una valutazione clinica
> >> sulla
> >> bumetanide, una valutazione strumentale con spettrometria di
> >> risonanza
> >> magnetica. In questo modo l’ipotesi, sinora supportata
> >> prevalentemente
> >> da modelli animali, di un alterato rapporto eccitazione: inibizione
> >> trova una conferma, almeno parziale,  negli esseri umani mediante
> >> una
> >> raffinata tecnica di esplorazione funzionale in vivo.
> >>
> >> L’articolo è in rete
> >>
> >> https://www.nature.com/articles/s41398-020-0692-2
> >>
> >> e ce ne dà un ampio resoconto Giorgio Lenaz, professore emerito di
> >> Chimica Biologia all’Università di Bologna
> >>
> >> Il miglioramento dei sintomi di bambini autistici trattati con
> >> bumetanide è associato a un diminuito rapporto GABA / glutammato
> >> Zhang L et al., School of Medicine, Shanghai, Cina
> >> Translational Psychiatry 10:9 (2020)
> >>
> >> E’  stato ipotizzato che I disordini dello spettro autistico (ASD)
> >>
> >> possano derivare  da alterazioni dello sviluppo cerebrale nei primi
> >> tempi di vita, in particolare dovute a un alterato rapporto
> >> eccitazione
> >> : inibizione (E/I).
> >> E’ stato ipotizzato che lo sbilancio E/I sia dovuto a una mancata
> >> inversione  dell’attività del recettore GABA da eccitatoria a
> >> inibitoria: tale inversione, detta GABA switch, è dovuta
> >> all’attività
> >> dei trasportatori di ione cloro Cl-, soprattutto il cotrasportatore
> >> detto NKCCl. La normale attività inibitoria dei recettori GABA è
> >> associata a bassa attività del trasportatore con risultanti bassi
> >> livelli intracellulari di Cl-, mentre alti livelli di Cl- nel
> >> neurone
> >> impediscono l’instaurarsi della normale attività inibitoria.
> >> [Ricordo che il GABA (acido γ-aminobutirrico)  è un
> >> neurotrasmettitore
> >> inibitorio che agisce tramite  un suo recettore (GABA-A) nella
> >> membrana
> >> postsinaptica promuovendo l’entrata del Cl- ione nel neurone
> >> post-sinaptico: il cl- è normalmente più concentrato all’esterno
> >> della
> >> cellula, e la sua entrata essendo uno ione a  carica negativa fa
> >> aumentare il potenziale di membrana che è negativo all’interno.
> >> La
> >> membrana così iper-polarizzata non trasmette gli stimoli (azione
> >> inibitoria). Il glutammato invece apre canali che permettono
> >> l’entrata
> >> nel neurone postsinaptico dello ione sodio Na+ positivo, per cui la
> >> membrana si  depolarizza, scatenando potenziali d’azione nel
> >> neurone
> >> postsinaptico ((azione eccitatoria).]
> >>
> >> In modelli animali di autismo la somministrazione di bumetanide, che
> >> è
> >> un inibitore del cotrasportatore NKCCl, ripristina la normale
> >> acquisizione dell’attività inibitoria del GABA. Alcuni studi
> >> clinici
> >> sembrano confermare una certa efficacia della bumetanide sui sintomi
> >>
> >> autistici, ma non vi è alcuna diretta dimostrazione che ciò
> >> avviene
> >> tramite il ristabilirsi dell’attività inibitoria del GABA. La
> >> spettrometria di risonanza magnetica è un mezzo efficace per
> >> determinare
> >> i livelli cerebrali di GABA e glutammato; pertanto questo studio si
> >> rivolge a una diretta correlazione tra sintomatologia autistica e
> >> livelli cerebrali di  GABA e glutammato.
> >> In particolare in questo studio pilota gli autori hanno studiato due
> >>
> >> gruppi di soggetti con ASD, di età 3-6 anni, uno tenuto come
> >> controllo
> >> (41 soggetti) e l’altro trattato con 1 mg giornaliero di
> >> bumetanide per
> >> 3 mesi (42 soggetti), andando poi a determinare i sintomi autistici
> >> e i
> >> rapporti GABA / glutammato tramite risonanza magnetica in due aree
> >> corticali, la corteccia visiva e la corteccia insulare.
> >>
> >> I risultati di questa sperimentazione mostrano  che la bumetanide
> >> riduce
> >> la gravità dei sintomi ASD e che inoltre il farmaco è sicuro e non
> >>
> >> produce effetti collaterali. Inoltre i risultati del neuroimaging
> >> con
> >> risonanza magnetica dimostrano che il rapporto GABA / glutammato
> >> diminuisce in entrambe le aree cerebrali studiate dopo
> >> somministrazione
> >> del farmaco. Inoltre vi  è una stretta correlazione statistica tra
> >> miglioramento dei sintomi e riduzione del rapporto GABA /
> >> glutammato.
> >> Questi risultati forniscono una base di comprensione del meccanismo
> >> dell’efficacia clinica  della bumetanide e sostengono l’ipotesi
> >> che il
> >> farmaco agisca ripristinando il normale bilancio eccitazione /
> >> inibizione nel cervello autistico promuovendo in tal modo la normale
> >>
> >> funzione cerebrale e il comportamento sociale.
> >>
> >> Questo studio non dimostra direttamente che il diminuito rapporto
> >> GABA /
> >> glutammato si accompagna a una normalizzazione della funzione
> >> inibitoria
> >> del GABA in seguito alla riduzione dei livelli intracellulari di
> >> Cl-,
> >> come invece dimostrato in modelli animali, e pertanto ulteriori
> >> studi
> >> sono ancora necessari.
> >> A detta degli stessi autori, questo studio ha alcuni limiti; prima
> >> di
> >> tutto è uno studio pilota con un numero limitato di casi, per cui
> >> le
> >> condizioni ottimali di risposta non sono del tutto chiare. Uno
> >> studio
> >> clinico randomizzato a doppio cieco su una popolazione molto
> >> superiore è
> >> necessario per suffragare questi dati molto promettenti.
> >> Giorgio Lenaz, Professore emerito di Biochimica, Università di
> >> Bologna
> >>
> >> _______________________________________________
> >> Lista di discussione autismo-biologia
> >> autismo-biologia a autismo33.it
> >> ANGSA (Associazione Nazionale Genitori Soggetti Autistici).
> >> Fondazione Augusta Pini ed Istituto del Buon Pastore Onlus.
> >> Per cancellarsi dalla lista inviare un messaggio a:
> >> valerio.mezzogori a autismo33.it
> > _______________________________________________
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