[autismo-biologia] la spettrometria di risonanza magnetica in aiuto alla clinica per comprendere la fisiopatologia dell'autismo

[Avv. Ida Iaquinta]

Grazie daniela, tienici aggiornati sull'evoluzione della ricerca e, 
soprattutto, sulla efficacia nel tempo alla fine della cura.
E anche se e quando potremmo ricorrervi.
Ida Iaquinta

----- Original Message ----- 
From: "daniela" <daniela a autismo33.it>
To: "Autismo Biologia" <autismo-biologia a autismo33.it>
Sent: Wednesday, April 22, 2020 10:52 AM
Subject: Re: [autismo-biologia] la spettrometria di risonanza magnetica in 
aiuto alla clinica per comprendere la fisiopatologia dell'autismo


> Il 2020-04-22 08:06 Fabio a ha scritto:
>> Sarebbe utile sapere anche il significato di "miglioramento" dei
>> sintomi dell'autismo cui l'articolo fa riferimento. Quali aspetti
>> migliorano? Socializzazione? Diminuzione dell'aggressività? O cosa?
>> Fabio Amici
>
>
>
> I sintomi dell’autismo sono stati misurati con le scale CARS e CGI
> Gli item della scala CARS sono elencati ed esplicati nel sito di ANGSA 
> Lombardia al link
>
> http://www.angsalombardia.it/objects/scala_cars.pdf
>
> I punteggi  della scala CARS dopo trattamento con bumetanide, confrontati 
> con i punteggi del gruppo di controllo, sono mostrati al link
>
> https://www.nature.com/articles/s41398-020-0692-2/tables/2
>
> Nel testo si dice
> The bumetanide and control groups had similar CARS total scores before 
> treatment (Table 1), but after treatment the former had a lower total 
> score (t77.3 = 3.35, p = 0.0012; Cohen’s d = 0.74) and less number of 
> items ≥ 3 (t74.6 = 2.88, p = 0.0053; Cohen’s d = 0.63).
> I gruppi bumetanide e controllo avevano punteggi totali alla CARS simili 
> prima del trattamento, ma dopo il trattamento il gruppo bumetanide aveva 
> un punteggio totale più basso e un minor numero di item uguali o superiori 
> a 3.
>
> After correction for multiple comparisons, we found that such interaction 
> effects were particularly significant on six subscales of CARS—namely, 
> item 1 (impairment in human relationships; t81 = −2.85, fdr.perm.p =0.02),item 3 (inappropriate affect; t81 = −3.17, fdr.perm.p = 0.02), item 4 
> (bizarre use of body movement and persistence of stereotypes; t81 = −2.83, 
> fdr.perm.p = 0.02), item 5 (peculiarities in relating to non-human objects 
> such as toys and other materials; t81 = −2.48, fdr.perm.p = 0.046), item 7 
> (peculiarities of visual responsiveness; t81 = −2.44, fdr.perm.p = 0.049), 
> and item 13 (activity level; t81 = −2.83, fdr.perm.p = 0.02)(Table 2).
>
> Dopo correzione per multipli confronti, abbiamo trovato che questi effetti 
> erano particolarmente significativi in sei sottoscale della CARS e 
> precisamente
> Item 1  (menomazione nelle interazioni sociali)
> Item 3 (inappropriata risposta emotiva)
> Item 4 (uso bizzarro dei movimenti del corpo e persistenza di stereotipie)
> Item 5 (peculiarità nel relazionarsi con oggetti inanimati come giocattoli 
> e altri materiali)
> Item 7 (peculiarità della risposta visiva)
>
>
>
> Using CGI, clinical improvement was confirmed by both the improvement 
> scale (CGI-I; kw-χ2 = 17.09, p = 3.56 × 10−5) and the efficacy index 
> (CGI-EI; kw-χ2 = 11.89, p = 5.62 × 10−4).
>
> Nella scala CGI il miglioramento clinico era confermato da entrambe le 
> scale CGI – I e CGI – EI
>
> https://it.qwe.wiki/wiki/Clinical_global_impression
>
> L’originalità e la novità dell’articolo sta, a mio parere,  nell’avere 
> affiancato al giudizio clinico un tentativo di obiettivare dei cambiamenti 
> di tipo molecolare che consentono una maggiore comprensione dei meccanismi 
> fisiopatologici in modo non invasivo.
>      Daniela Mariani Cerati
>
>>
>> Il Mar 21 Apr 2020, 17:12 daniela <daniela a autismo33.it> ha scritto:
>>
>>> Da almeno otto anni si parla del diuretico bumetanide come possibile
>>>
>>> cura dell’autismo
>>>
>>>
>> http://autismo33.it/pipermail/autismo-biologia/2012-December/000868.html
>>>
>>> Un recente articolo pubblicato lo scorso 27 gennaio (Zhang, L.,
>>> Huang,
>>> C., Dai, Y. et al. Symptom improvement in children with autism
>>> spectrum
>>> disorder following bumetanide administration is associated with
>>> decreased GABA/glutamate ratios. Transl Psychiatry 10, 9 (2020).
>>> https://doi.org/10.1038/s41398-020-0692-2)
>>> è di grande interesse perché associa, ad una valutazione clinica
>>> sulla
>>> bumetanide, una valutazione strumentale con spettrometria di
>>> risonanza
>>> magnetica. In questo modo l’ipotesi, sinora supportata
>>> prevalentemente
>>> da modelli animali, di un alterato rapporto eccitazione: inibizione
>>> trova una conferma, almeno parziale,  negli esseri umani mediante
>>> una
>>> raffinata tecnica di esplorazione funzionale in vivo.
>>>
>>> L’articolo è in rete
>>>
>>> https://www.nature.com/articles/s41398-020-0692-2
>>>
>>> e ce ne dà un ampio resoconto Giorgio Lenaz, professore emerito di
>>> Chimica Biologia all’Università di Bologna
>>>
>>> Il miglioramento dei sintomi di bambini autistici trattati con
>>> bumetanide è associato a un diminuito rapporto GABA / glutammato
>>> Zhang L et al., School of Medicine, Shanghai, Cina
>>> Translational Psychiatry 10:9 (2020)
>>>
>>> E’  stato ipotizzato che I disordini dello spettro autistico (ASD)
>>>
>>> possano derivare  da alterazioni dello sviluppo cerebrale nei primi
>>> tempi di vita, in particolare dovute a un alterato rapporto
>>> eccitazione
>>> : inibizione (E/I).
>>> E’ stato ipotizzato che lo sbilancio E/I sia dovuto a una mancata
>>> inversione  dell’attività del recettore GABA da eccitatoria a
>>> inibitoria: tale inversione, detta GABA switch, è dovuta
>>> all’attività
>>> dei trasportatori di ione cloro Cl-, soprattutto il cotrasportatore
>>> detto NKCCl. La normale attività inibitoria dei recettori GABA è
>>> associata a bassa attività del trasportatore con risultanti bassi
>>> livelli intracellulari di Cl-, mentre alti livelli di Cl- nel
>>> neurone
>>> impediscono l’instaurarsi della normale attività inibitoria.
>>> [Ricordo che il GABA (acido γ-aminobutirrico)  è un
>>> neurotrasmettitore
>>> inibitorio che agisce tramite  un suo recettore (GABA-A) nella
>>> membrana
>>> postsinaptica promuovendo l’entrata del Cl- ione nel neurone
>>> post-sinaptico: il cl- è normalmente più concentrato all’esterno
>>> della
>>> cellula, e la sua entrata essendo uno ione a  carica negativa fa
>>> aumentare il potenziale di membrana che è negativo all’interno.
>>> La
>>> membrana così iper-polarizzata non trasmette gli stimoli (azione
>>> inibitoria). Il glutammato invece apre canali che permettono
>>> l’entrata
>>> nel neurone postsinaptico dello ione sodio Na+ positivo, per cui la
>>> membrana si  depolarizza, scatenando potenziali d’azione nel
>>> neurone
>>> postsinaptico ((azione eccitatoria).]
>>>
>>> In modelli animali di autismo la somministrazione di bumetanide, che
>>> è
>>> un inibitore del cotrasportatore NKCCl, ripristina la normale
>>> acquisizione dell’attività inibitoria del GABA. Alcuni studi
>>> clinici
>>> sembrano confermare una certa efficacia della bumetanide sui sintomi
>>>
>>> autistici, ma non vi è alcuna diretta dimostrazione che ciò
>>> avviene
>>> tramite il ristabilirsi dell’attività inibitoria del GABA. La
>>> spettrometria di risonanza magnetica è un mezzo efficace per
>>> determinare
>>> i livelli cerebrali di GABA e glutammato; pertanto questo studio si
>>> rivolge a una diretta correlazione tra sintomatologia autistica e
>>> livelli cerebrali di  GABA e glutammato.
>>> In particolare in questo studio pilota gli autori hanno studiato due
>>>
>>> gruppi di soggetti con ASD, di età 3-6 anni, uno tenuto come
>>> controllo
>>> (41 soggetti) e l’altro trattato con 1 mg giornaliero di
>>> bumetanide per
>>> 3 mesi (42 soggetti), andando poi a determinare i sintomi autistici
>>> e i
>>> rapporti GABA / glutammato tramite risonanza magnetica in due aree
>>> corticali, la corteccia visiva e la corteccia insulare.
>>>
>>> I risultati di questa sperimentazione mostrano  che la bumetanide
>>> riduce
>>> la gravità dei sintomi ASD e che inoltre il farmaco è sicuro e non
>>>
>>> produce effetti collaterali. Inoltre i risultati del neuroimaging
>>> con
>>> risonanza magnetica dimostrano che il rapporto GABA / glutammato
>>> diminuisce in entrambe le aree cerebrali studiate dopo
>>> somministrazione
>>> del farmaco. Inoltre vi  è una stretta correlazione statistica tra
>>> miglioramento dei sintomi e riduzione del rapporto GABA /
>>> glutammato.
>>> Questi risultati forniscono una base di comprensione del meccanismo
>>> dell’efficacia clinica  della bumetanide e sostengono l’ipotesi
>>> che il
>>> farmaco agisca ripristinando il normale bilancio eccitazione /
>>> inibizione nel cervello autistico promuovendo in tal modo la normale
>>>
>>> funzione cerebrale e il comportamento sociale.
>>>
>>> Questo studio non dimostra direttamente che il diminuito rapporto
>>> GABA /
>>> glutammato si accompagna a una normalizzazione della funzione
>>> inibitoria
>>> del GABA in seguito alla riduzione dei livelli intracellulari di
>>> Cl-,
>>> come invece dimostrato in modelli animali, e pertanto ulteriori
>>> studi
>>> sono ancora necessari.
>>> A detta degli stessi autori, questo studio ha alcuni limiti; prima
>>> di
>>> tutto è uno studio pilota con un numero limitato di casi, per cui
>>> le
>>> condizioni ottimali di risposta non sono del tutto chiare. Uno
>>> studio
>>> clinico randomizzato a doppio cieco su una popolazione molto
>>> superiore è
>>> necessario per suffragare questi dati molto promettenti.
>>> Giorgio Lenaz, Professore emerito di Biochimica, Università di
>>> Bologna
>>>
>>> _______________________________________________
>>> Lista di discussione autismo-biologia
>>> autismo-biologia a autismo33.it
>>> ANGSA (Associazione Nazionale Genitori Soggetti Autistici).
>>> Fondazione Augusta Pini ed Istituto del Buon Pastore Onlus.
>>> Per cancellarsi dalla lista inviare un messaggio a:
>>> valerio.mezzogori a autismo33.it
>> _______________________________________________
>> Lista di discussione autismo-biologia
>> autismo-biologia a autismo33.it
>> ANGSA (Associazione Nazionale Genitori Soggetti Autistici).
>> Fondazione Augusta Pini ed Istituto del Buon Pastore Onlus.
>> Per cancellarsi dalla lista inviare un messaggio a:
>> valerio.mezzogori a autismo33.it
>
> _______________________________________________
> Lista di discussione autismo-biologia
> autismo-biologia a autismo33.it
> ANGSA (Associazione Nazionale Genitori Soggetti Autistici).
> Fondazione Augusta Pini ed Istituto del Buon Pastore Onlus.
> Per cancellarsi dalla lista inviare un messaggio a: 
> valerio.mezzogori a autismo33.it