[autismo-biologia] metodologia della sperimentazione clinica
daniela
daniela a autismo33.it
Sab 25 Apr 2020 12:18:20 CEST
Negli Stati Uniti un gruppo di ricerca multicentrico si sta occupando
di come migliorare la metodologia della sperimentazione
clinica sui disturbi dello spettro autistico (ASD). Qualche mese fa
ABCT-CT ( Autism Biomarkers Consortium for Clinical Trials)
aveva pubblicato un lavoro sul controllo della metodologia per ottenere
risultati riproducibili negli studi multicentrici
(doi: 10.3389/fnint.2019.00071). Ora ABCT-CT, come aveva preannunciato,
utilizza la metodologia proposta per definire i
parametri secondo i quali alcuni Biomarkers possono essere ritenuti
validi nello studio di sindromi collegate a ASD.
Molto importante il fatto che uno di questi biomarkers sia il primo
biomarker per malattie del neurosviluppo e psichiatriche (!)
mai accettato da FDA. Il fine ultimo di questi studi, destinati a
continuare, non è ottenere nuove terapie, ma indicare i
parametri minimi e fondamentali perché uno studio possa portare a
risultati obiettivi, credibili e riproducibili, in campo
diagnostico, terapeutico o prognostico. Allo stesso tempo aiuteranno a
non disperdere energie preziose in sperimentazioni di
scarso o dubbio valore che portano scarsi o nulli progressi nella
conoscenza e nella terapia dell’ASD e grandi illusioni..
Il 9 aprile scorso il gruppo ha pubblicato l’articolo
The Autism Biomarkers Consortium for Clinical Trials (ABC-CT):
Scientific Context, Study Design, and Progress Toward Biomarker
Qualification
James C. McPartland1*
Front. Integr. Neurosci
published: 09 April 2020
doi: 10.3389/fnint.2020.00016
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnint.2020.00016/full
Naturalmente speriamo di leggere al più presto risultati di
sperimentazioni fatte con questo metodo così rigoroso e, in caso di
sperimentazioni ad esito positivo, di avere a disposizione nuove risorse
terapeutiche, di cui c’è un disperato bisogno nel campo dell’autismo.
Un amico farmacologo che ha molto apprezzato l’articolo me ne ha
mandato il resoconto che segue
Daniela MC
Lo scopo è studiare una batteria di indici EEG e eye-tracking (ET) come
candidati quali biomarkers in ASD
Sono arruolati 280 ASD e 119 normali di 6-11 anni
Criterio di esclusione è la presenza di sindromi genetiche note o
patologie neurologiche supposte essere causalmente correlate
a ASD o disordini metabolici, o disfunzioni mitocondriali
IQ tra 60 e 150 valutato con Differential Ability Scales (DAS) –
Data la possibilità di significativi cambiamenti nello sviluppo tra 6 e
11 anni, per la analisi statistica si sono considerate
sia l’età cronologica che il livello di sviluppo (developmental)
Fenotipizzazione approfondita
Una ampia batteria di fenotipizzazione ha prodotto una caratterizzazione
rigorosa, includendo osservazione, interviste
e prospettive multiple ( es del clinico e del caregiver).
La caratterizzazione si è affidata a strumenti definibili come “gold
standard”:
DSM-5 diagnosis of ASD based on the Autism Diagnostic Observation
Schedule (Lord et al., 2012b)
the Autism Diagnostic Interview-Revised (Rutter et al., 2003).
Valutazioni da parte del clinico comprendevano:
DAS, 2nd Edition (Elliott, 2007), Vineland Adaptive Behavior Scales,
3rd Edition (Sparrow et al., 2016).
I questionari per i caregivers includevano Aberrant Behavior Checklist
(Aman et al., 1985),
Autism Impact Measure (Kanne et al., 2014), Pervasive
Developmental Disorder Behavior Inventory (Cohen and Sudhalter, 2005),
Social Responsiveness Scale, 2nd Edition (Constantino and Gruber, 2012).
Per la valutazione clinica è stato usato il Clinical Global Impression
Scale (Guy, 1976) perché spesso utilizzato per misurare
gli effetti di studi con trattamenti farmacologici
In fine, gli interventi e i farmaci utilizzati prima e durante il corso
dello studio sono stati accuratamente registrati.
Lo studio è quindi stato condotto in modo da valutare i biomarkers nel
contesto di quelle che sono considerate le migliori
pratiche in termini di valutazione clinica.
Sono stati utilizzati biomarker ben studiati per misurare la
comunicazione sociale o processi correlati, che fossero
utilizzabili in ragazzini ASD in un ampio ambito di funzionamento e che
potessero essere poi adattati all’impiego in studi
clinici (CIOÈ SIANO ADATTABILI A GESTIRE MOLTI CASI). Molto importante
che siano biomarkers già stati studiati in ricerche
precedenti e abbiano dimostrato un forte potenziale nel distinguere tra
ragazzini con ASD e normali o correlino con le
caratteristiche cliniche.
Replicabilità
Lo studio ABC-CT ha coordinato il disegno e la analisi con altre reti
impegnate nello studio di biomarkers per studi su ASD
Per molti dei biomarkers valutati, (N170 ERP, ET static scenes, ET
biological motion, ET PLR), i parametri di acquisizione sono stati
armonizzati con European Autism Interventions Multicenter Study for
Developing New Medications project (EU-AIMS)
(Loth et al., 2014, 2017) per permettere la replica in campioni separati
e inoltre lo studio Janssen Autism Knowledge Engine
(JAKE) (Ness et al., 2017) ha utilizzato sistemi concettualmente
analoghi
Per il rigore metodologico vedere lavoro precedente (Biomarker
Acquisition and Quality Control for Multi-Site Studies:
The Autism Biomarkers Consortium for Clinical Trials. Sara Jane Webb)
Direzioni future
Il primo soggetto dello studio è stato arruolato in ottobre 2016, e la
raccolta di dati terminata in maggio 2019 e si pensa di
diffondere i dati in primavera 2020 (NON C’ERA ANCORA COVID)
Nella analisi ad-interim svolta in aprile 2018 il biomarker N170 si è
dimostrato molto robusto in termini di una acquisizione
affidabile e valida dei dati e nell’ambito della prevista differenza
tra gruppi. Su questa base è stata mandata una lettera di
intenti (LOI) per la latenza N170 latency a “facce umane”
al FDA’s Center for Drug Evaluation and Research Biomarker Qualification
Program (BQP)
Il contesto d’uso proposto è stato quello di identificare un sottogruppo
biologicamente omogeneo in ASD, allo scopo di
migliorare gli studi clinici diminuendo la eterogeneità associata a ASD.
In maggio 2019, questo indice è stato accettato nel Biomarker
Qualification Program2, facendone una milestone nel campo come
il primo biomarker per un disordine dello sviluppo neurologico o in una
condizione psichiatrica accettato da BQP
In ottobre 2019, è stata inviata una seconda LOI per il biomrker ET
biomarker, come indice oculomotorio di orientarsi verso
una faccia umana.
Lo studio longitudinale fornisce informazioni sulla affidabilità di
test-retest e stabilità del quadro di sviluppo per un
periodo di tempo considerato comparabile a quello di uno studio clinico.
La ricerca futura dovrà studiare la affidabilità di
questi test su un periodo più lungo
Poiché è stato uno studio “naturalistico” (CIOÈ PRATICAMENTE
OSSERVAZIONALE/ NON INTERVENTISTICO) senza un trattamento attivo,
il cambiamento clinico nei sei mesi dello studio è molto limitato e
questo impedisce di definire la sensibilità dei biomarkers
a eventuali cambiamenti
E’ importante riconoscere che la generalizzabilità ad altre popolazioni
dei risultati ottenuti da ABC-CT non è ancora stata
stabilita, anche se le ricerche in corso danno una forte evidenza della
potenziale utilità di questi biomarkers in altre
coorti (es ragazzi più giovani o più anziani e adulti, o in soggetti
con IQ < 60)
Conclusioni
Ci stiamo muovendo più vicini a una realtà scientifica nella quale la
ricerca clinica potrà fare affidamento su misure
biologiche e obiettive e sensibili per sostenere gli strumenti clinici
sui quali noi ora facciamo affidamento.
ABC-CT cerca di provvedere le basi sulle quali nuovi trattamenti per ASD
potranno essere valutati in modo rigoroso e che,
alla fine, potranno portare metodi più efficaci per diagnosi e
trattamento di ASD.
Maggiori informazioni sulla lista
autismo-biologia