[autismo-biologia] metodologia della sperimentazione clinica

[daniela]

Negli Stati Uniti un gruppo di ricerca multicentrico  si sta occupando 
di come migliorare la metodologia della sperimentazione
clinica sui disturbi dello spettro autistico (ASD). Qualche mese fa 
ABCT-CT ( Autism Biomarkers Consortium for Clinical Trials)
aveva pubblicato un lavoro sul controllo della metodologia per ottenere 
risultati riproducibili negli studi multicentrici
(doi: 10.3389/fnint.2019.00071). Ora ABCT-CT, come aveva preannunciato, 
utilizza la metodologia proposta per definire i
parametri secondo i quali alcuni Biomarkers possono essere ritenuti 
validi nello studio di sindromi collegate a ASD.
Molto importante il fatto che uno di questi biomarkers sia il primo 
biomarker per malattie del neurosviluppo e psichiatriche (!)
mai accettato da FDA.   Il fine ultimo di questi studi, destinati a 
continuare, non è ottenere nuove terapie, ma indicare i
parametri minimi e fondamentali perché uno studio possa portare a 
risultati obiettivi, credibili e riproducibili, in campo
diagnostico, terapeutico o prognostico. Allo stesso tempo aiuteranno a 
non disperdere energie preziose in sperimentazioni di
scarso o dubbio valore che portano scarsi o nulli progressi nella 
conoscenza e nella terapia dell’ASD e grandi illusioni..

Il 9 aprile scorso il gruppo ha pubblicato l’articolo


The Autism Biomarkers Consortium for Clinical Trials (ABC-CT): 
Scientific Context, Study Design, and Progress Toward Biomarker 
Qualification
James C. McPartland1*
Front. Integr. Neurosci
published: 09 April 2020
doi: 10.3389/fnint.2020.00016

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnint.2020.00016/full

Naturalmente speriamo di leggere al più presto risultati di 
sperimentazioni fatte con questo metodo così rigoroso e, in caso di 
sperimentazioni ad esito positivo, di avere a disposizione nuove risorse 
terapeutiche, di cui c’è un disperato bisogno nel campo dell’autismo.

Un amico farmacologo che ha molto apprezzato l’articolo  me ne  ha 
mandato  il resoconto che segue
   Daniela MC

Lo scopo è studiare una batteria di indici EEG e eye-tracking (ET) come 
candidati quali biomarkers in ASD
Sono arruolati 280 ASD e 119 normali di 6-11 anni
Criterio di esclusione è la presenza di sindromi  genetiche note o 
patologie neurologiche supposte essere causalmente correlate
a ASD o disordini metabolici, o disfunzioni mitocondriali
IQ tra 60 e 150 valutato con  Differential Ability Scales (DAS) –

Data la possibilità di significativi cambiamenti nello sviluppo tra 6 e 
11 anni, per la analisi statistica si sono considerate
sia l’età cronologica che il livello di sviluppo (developmental)

Fenotipizzazione approfondita
Una ampia batteria di fenotipizzazione ha prodotto una caratterizzazione 
rigorosa, includendo osservazione, interviste
e prospettive multiple ( es del clinico e del caregiver).

La caratterizzazione si è affidata a strumenti definibili come “gold 
standard”:
DSM-5 diagnosis of ASD based on the Autism Diagnostic Observation 
Schedule (Lord et al., 2012b)
the Autism Diagnostic Interview-Revised (Rutter et al., 2003).

Valutazioni da parte del clinico comprendevano:
DAS, 2nd Edition (Elliott, 2007), Vineland Adaptive Behavior Scales,  
3rd Edition (Sparrow et al., 2016).
I questionari per i caregivers includevano Aberrant Behavior Checklist 
(Aman et al., 1985),
Autism Impact Measure (Kanne et al., 2014), Pervasive
Developmental Disorder Behavior Inventory (Cohen and Sudhalter, 2005),
Social Responsiveness Scale, 2nd Edition (Constantino and Gruber, 2012).

Per la valutazione clinica è stato usato il Clinical Global Impression 
Scale (Guy, 1976) perché spesso utilizzato per misurare
gli effetti di studi con trattamenti farmacologici
In fine, gli interventi e i farmaci utilizzati prima e durante il corso 
dello studio sono stati accuratamente registrati.
Lo studio è quindi stato condotto in modo da valutare i biomarkers nel 
contesto di quelle che sono considerate le migliori
pratiche in termini di valutazione clinica.

Sono stati utilizzati biomarker ben studiati per misurare la 
comunicazione sociale  o processi correlati, che fossero
utilizzabili in ragazzini ASD in un ampio ambito di funzionamento  e che 
potessero essere poi adattati all’impiego in studi
clinici (CIOÈ SIANO ADATTABILI A GESTIRE MOLTI CASI). Molto importante 
che siano biomarkers già stati studiati in ricerche
precedenti e abbiano dimostrato un forte potenziale nel distinguere tra 
ragazzini con ASD e normali o correlino con le
caratteristiche cliniche.


Replicabilità
Lo studio ABC-CT ha coordinato il disegno e la analisi con altre reti 
impegnate nello studio di biomarkers per studi su ASD
Per molti dei biomarkers valutati, (N170 ERP, ET static scenes, ET 
biological motion, ET PLR), i parametri di acquisizione sono stati 
armonizzati con  European Autism Interventions Multicenter Study for 
Developing New Medications project (EU-AIMS)
(Loth et al., 2014, 2017) per permettere la replica in campioni separati 
  e  inoltre lo studio Janssen Autism Knowledge Engine
(JAKE) (Ness et al., 2017) ha utilizzato sistemi concettualmente 
analoghi

Per il rigore metodologico vedere lavoro precedente  (Biomarker 
Acquisition and Quality Control for Multi-Site Studies:
The Autism Biomarkers Consortium for Clinical Trials.   Sara Jane Webb)


Direzioni future
Il primo soggetto dello studio è stato arruolato in ottobre 2016, e la 
raccolta di dati terminata in maggio 2019 e si pensa di
diffondere i dati in primavera 2020   (NON C’ERA ANCORA COVID)

Nella analisi ad-interim svolta in aprile 2018 il biomarker N170 si è 
dimostrato molto robusto in termini di una acquisizione
affidabile e valida dei dati e nell’ambito della prevista  differenza 
tra gruppi. Su questa base è stata mandata una lettera di
intenti (LOI)  per la latenza N170 latency a “facce umane”
al FDA’s Center for Drug Evaluation and Research Biomarker Qualification 
Program (BQP)
Il contesto d’uso proposto è stato quello di identificare un sottogruppo 
biologicamente omogeneo in ASD, allo scopo di
migliorare gli studi clinici diminuendo la eterogeneità associata a ASD.
In maggio 2019, questo indice è stato accettato  nel Biomarker 
Qualification Program2, facendone una  milestone nel campo come
il primo biomarker per un disordine dello sviluppo neurologico o in una 
condizione psichiatrica accettato da BQP

In ottobre 2019, è stata inviata una seconda  LOI per il biomrker  ET 
biomarker, come indice oculomotorio di orientarsi verso
una faccia umana.


Lo studio longitudinale fornisce informazioni sulla affidabilità di 
test-retest e stabilità del quadro di sviluppo per un
periodo di tempo considerato comparabile a quello di uno studio clinico. 
La ricerca futura dovrà studiare la affidabilità di
questi test su un periodo più lungo
Poiché è stato uno studio “naturalistico” (CIOÈ PRATICAMENTE 
OSSERVAZIONALE/ NON INTERVENTISTICO) senza un trattamento attivo,
il cambiamento clinico nei sei mesi dello studio  è molto limitato e 
questo impedisce di definire la sensibilità dei biomarkers
a eventuali cambiamenti
E’ importante riconoscere che la generalizzabilità ad altre popolazioni 
dei risultati ottenuti da ABC-CT non è ancora stata
stabilita, anche se le ricerche in corso danno una forte evidenza della 
potenziale utilità di questi biomarkers in altre
coorti  (es ragazzi più giovani o più anziani e adulti, o in soggetti 
con IQ < 60)

Conclusioni
Ci stiamo muovendo più vicini a una realtà scientifica nella quale la 
ricerca clinica potrà fare affidamento su misure
biologiche e obiettive e sensibili per sostenere gli strumenti clinici 
sui quali noi ora facciamo affidamento.
ABC-CT cerca di provvedere le basi sulle quali nuovi trattamenti per ASD 
potranno essere valutati in modo rigoroso e che,
alla fine, potranno portare  metodi più efficaci per diagnosi e 
trattamento di ASD.