<div dir="auto">Grazie.<div dir="auto">Ora è molto più chiaro.</div></div><br><div class="gmail_quote"><div dir="ltr" class="gmail_attr">Il Mer 22 Apr 2020, 10:56 daniela <<a href="mailto:daniela@autismo33.it">daniela@autismo33.it</a>> ha scritto:<br></div><blockquote class="gmail_quote" style="margin:0 0 0 .8ex;border-left:1px #ccc solid;padding-left:1ex">Il 2020-04-22 08:06 Fabio a ha scritto:<br>
> Sarebbe utile sapere anche il significato di "miglioramento" dei<br>
> sintomi dell'autismo cui l'articolo fa riferimento. Quali aspetti<br>
> migliorano? Socializzazione? Diminuzione dell'aggressività? O cosa?<br>
> Fabio Amici<br>
<br>
<br>
<br>
I sintomi dell’autismo sono stati misurati con le scale CARS e CGI<br>
Gli item della scala CARS sono elencati ed esplicati nel sito di ANGSA <br>
Lombardia al link<br>
<br>
<a href="http://www.angsalombardia.it/objects/scala_cars.pdf" rel="noreferrer noreferrer" target="_blank">http://www.angsalombardia.it/objects/scala_cars.pdf</a><br>
<br>
I punteggi  della scala CARS dopo trattamento con bumetanide, <br>
confrontati con i punteggi del gruppo di controllo, sono mostrati al <br>
link<br>
<br>
<a href="https://www.nature.com/articles/s41398-020-0692-2/tables/2" rel="noreferrer noreferrer" target="_blank">https://www.nature.com/articles/s41398-020-0692-2/tables/2</a><br>
<br>
Nel testo si dice<br>
The bumetanide and control groups had similar CARS total scores before <br>
treatment (Table 1), but after treatment the former had a lower total <br>
score (t77.3 = 3.35, p = 0.0012; Cohen’s d = 0.74) and less number of <br>
items ≥ 3 (t74.6 = 2.88, p = 0.0053; Cohen’s d = 0.63).<br>
I gruppi bumetanide e controllo avevano punteggi totali alla CARS simili <br>
prima del trattamento, ma dopo il trattamento il gruppo bumetanide aveva <br>
un punteggio totale più basso e un minor numero di item uguali o <br>
superiori a 3.<br>
<br>
After correction for multiple comparisons, we found that such <br>
interaction effects were particularly significant on six subscales of <br>
CARS—namely, item 1 (impairment in human relationships; t81 = −2.85, <br>
fdr.perm.p = 0.02), item 3 (inappropriate affect; t81 = −3.17, <br>
fdr.perm.p = 0.02), item 4 (bizarre use of body movement and persistence <br>
of stereotypes; t81 = −2.83, fdr.perm.p = 0.02), item 5 (peculiarities <br>
in relating to non-human objects such as toys and other materials; <br>
t81 = −2.48, fdr.perm.p = 0.046), item 7 (peculiarities of visual <br>
responsiveness; t81 = −2.44, fdr.perm.p = 0.049), and item 13 (activity <br>
level; t81 = −2.83, fdr.perm.p = 0.02)(Table 2).<br>
<br>
Dopo correzione per multipli confronti, abbiamo trovato che questi <br>
effetti erano particolarmente significativi in sei sottoscale della CARS <br>
e precisamente<br>
Item 1  (menomazione nelle interazioni sociali)<br>
Item 3 (inappropriata risposta emotiva)<br>
Item 4 (uso bizzarro dei movimenti del corpo e persistenza di <br>
stereotipie)<br>
Item 5 (peculiarità nel relazionarsi con oggetti inanimati come <br>
giocattoli e altri materiali)<br>
Item 7 (peculiarità della risposta visiva)<br>
<br>
<br>
<br>
Using CGI, clinical improvement was confirmed by both the improvement <br>
scale (CGI-I; kw-χ2 = 17.09, p = 3.56 × 10−5) and the efficacy index <br>
(CGI-EI; kw-χ2 = 11.89, p = 5.62 × 10−4).<br>
<br>
Nella scala CGI il miglioramento clinico era confermato da entrambe le <br>
scale CGI – I e CGI – EI<br>
<br>
<a href="https://it.qwe.wiki/wiki/Clinical_global_impression" rel="noreferrer noreferrer" target="_blank">https://it.qwe.wiki/wiki/Clinical_global_impression</a><br>
<br>
L’originalità e la novità dell’articolo sta, a mio parere,  nell’avere <br>
affiancato al giudizio clinico un tentativo di obiettivare dei <br>
cambiamenti di tipo molecolare che consentono una maggiore comprensione <br>
dei meccanismi fisiopatologici in modo non invasivo.<br>
      Daniela Mariani Cerati<br>
<br>
> <br>
> Il Mar 21 Apr 2020, 17:12 daniela <<a href="mailto:daniela@autismo33.it" target="_blank" rel="noreferrer">daniela@autismo33.it</a>> ha scritto:<br>
> <br>
>> Da almeno otto anni si parla del diuretico bumetanide come possibile<br>
>> <br>
>> cura dell’autismo<br>
>> <br>
>> <br>
> <a href="http://autismo33.it/pipermail/autismo-biologia/2012-December/000868.html" rel="noreferrer noreferrer" target="_blank">http://autismo33.it/pipermail/autismo-biologia/2012-December/000868.html</a><br>
>> <br>
>> Un recente articolo pubblicato lo scorso 27 gennaio (Zhang, L.,<br>
>> Huang,<br>
>> C., Dai, Y. et al. Symptom improvement in children with autism<br>
>> spectrum<br>
>> disorder following bumetanide administration is associated with<br>
>> decreased GABA/glutamate ratios. Transl Psychiatry 10, 9 (2020).<br>
>> <a href="https://doi.org/10.1038/s41398-020-0692-2" rel="noreferrer noreferrer" target="_blank">https://doi.org/10.1038/s41398-020-0692-2</a>)<br>
>> è di grande interesse perché associa, ad una valutazione clinica<br>
>> sulla<br>
>> bumetanide, una valutazione strumentale con spettrometria di<br>
>> risonanza<br>
>> magnetica. In questo modo l’ipotesi, sinora supportata<br>
>> prevalentemente<br>
>> da modelli animali, di un alterato rapporto eccitazione: inibizione<br>
>> trova una conferma, almeno parziale,  negli esseri umani mediante<br>
>> una<br>
>> raffinata tecnica di esplorazione funzionale in vivo.<br>
>> <br>
>> L’articolo è in rete<br>
>> <br>
>> <a href="https://www.nature.com/articles/s41398-020-0692-2" rel="noreferrer noreferrer" target="_blank">https://www.nature.com/articles/s41398-020-0692-2</a><br>
>> <br>
>> e ce ne dà un ampio resoconto Giorgio Lenaz, professore emerito di<br>
>> Chimica Biologia all’Università di Bologna<br>
>> <br>
>> Il miglioramento dei sintomi di bambini autistici trattati con<br>
>> bumetanide è associato a un diminuito rapporto GABA / glutammato<br>
>> Zhang L et al., School of Medicine, Shanghai, Cina<br>
>> Translational Psychiatry 10:9 (2020)<br>
>> <br>
>> E’  stato ipotizzato che I disordini dello spettro autistico (ASD)<br>
>> <br>
>> possano derivare  da alterazioni dello sviluppo cerebrale nei primi<br>
>> tempi di vita, in particolare dovute a un alterato rapporto<br>
>> eccitazione<br>
>> : inibizione (E/I).<br>
>> E’ stato ipotizzato che lo sbilancio E/I sia dovuto a una mancata<br>
>> inversione  dell’attività del recettore GABA da eccitatoria a<br>
>> inibitoria: tale inversione, detta GABA switch, è dovuta<br>
>> all’attività<br>
>> dei trasportatori di ione cloro Cl-, soprattutto il cotrasportatore<br>
>> detto NKCCl. La normale attività inibitoria dei recettori GABA è<br>
>> associata a bassa attività del trasportatore con risultanti bassi<br>
>> livelli intracellulari di Cl-, mentre alti livelli di Cl- nel<br>
>> neurone<br>
>> impediscono l’instaurarsi della normale attività inibitoria.<br>
>> [Ricordo che il GABA (acido γ-aminobutirrico)  è un<br>
>> neurotrasmettitore<br>
>> inibitorio che agisce tramite  un suo recettore (GABA-A) nella<br>
>> membrana<br>
>> postsinaptica promuovendo l’entrata del Cl- ione nel neurone<br>
>> post-sinaptico: il cl- è normalmente più concentrato all’esterno<br>
>> della<br>
>> cellula, e la sua entrata essendo uno ione a  carica negativa fa<br>
>> aumentare il potenziale di membrana che è negativo all’interno.<br>
>> La<br>
>> membrana così iper-polarizzata non trasmette gli stimoli (azione<br>
>> inibitoria). Il glutammato invece apre canali che permettono<br>
>> l’entrata<br>
>> nel neurone postsinaptico dello ione sodio Na+ positivo, per cui la<br>
>> membrana si  depolarizza, scatenando potenziali d’azione nel<br>
>> neurone<br>
>> postsinaptico ((azione eccitatoria).]<br>
>> <br>
>> In modelli animali di autismo la somministrazione di bumetanide, che<br>
>> è<br>
>> un inibitore del cotrasportatore NKCCl, ripristina la normale<br>
>> acquisizione dell’attività inibitoria del GABA. Alcuni studi<br>
>> clinici<br>
>> sembrano confermare una certa efficacia della bumetanide sui sintomi<br>
>> <br>
>> autistici, ma non vi è alcuna diretta dimostrazione che ciò<br>
>> avviene<br>
>> tramite il ristabilirsi dell’attività inibitoria del GABA. La<br>
>> spettrometria di risonanza magnetica è un mezzo efficace per<br>
>> determinare<br>
>> i livelli cerebrali di GABA e glutammato; pertanto questo studio si<br>
>> rivolge a una diretta correlazione tra sintomatologia autistica e<br>
>> livelli cerebrali di  GABA e glutammato.<br>
>> In particolare in questo studio pilota gli autori hanno studiato due<br>
>> <br>
>> gruppi di soggetti con ASD, di età 3-6 anni, uno tenuto come<br>
>> controllo<br>
>> (41 soggetti) e l’altro trattato con 1 mg giornaliero di<br>
>> bumetanide per<br>
>> 3 mesi (42 soggetti), andando poi a determinare i sintomi autistici<br>
>> e i<br>
>> rapporti GABA / glutammato tramite risonanza magnetica in due aree<br>
>> corticali, la corteccia visiva e la corteccia insulare.<br>
>> <br>
>> I risultati di questa sperimentazione mostrano  che la bumetanide<br>
>> riduce<br>
>> la gravità dei sintomi ASD e che inoltre il farmaco è sicuro e non<br>
>> <br>
>> produce effetti collaterali. Inoltre i risultati del neuroimaging<br>
>> con<br>
>> risonanza magnetica dimostrano che il rapporto GABA / glutammato<br>
>> diminuisce in entrambe le aree cerebrali studiate dopo<br>
>> somministrazione<br>
>> del farmaco. Inoltre vi  è una stretta correlazione statistica tra<br>
>> miglioramento dei sintomi e riduzione del rapporto GABA /<br>
>> glutammato.<br>
>> Questi risultati forniscono una base di comprensione del meccanismo<br>
>> dell’efficacia clinica  della bumetanide e sostengono l’ipotesi<br>
>> che il<br>
>> farmaco agisca ripristinando il normale bilancio eccitazione /<br>
>> inibizione nel cervello autistico promuovendo in tal modo la normale<br>
>> <br>
>> funzione cerebrale e il comportamento sociale.<br>
>> <br>
>> Questo studio non dimostra direttamente che il diminuito rapporto<br>
>> GABA /<br>
>> glutammato si accompagna a una normalizzazione della funzione<br>
>> inibitoria<br>
>> del GABA in seguito alla riduzione dei livelli intracellulari di<br>
>> Cl-,<br>
>> come invece dimostrato in modelli animali, e pertanto ulteriori<br>
>> studi<br>
>> sono ancora necessari.<br>
>> A detta degli stessi autori, questo studio ha alcuni limiti; prima<br>
>> di<br>
>> tutto è uno studio pilota con un numero limitato di casi, per cui<br>
>> le<br>
>> condizioni ottimali di risposta non sono del tutto chiare. Uno<br>
>> studio<br>
>> clinico randomizzato a doppio cieco su una popolazione molto<br>
>> superiore è<br>
>> necessario per suffragare questi dati molto promettenti.<br>
>> Giorgio Lenaz, Professore emerito di Biochimica, Università di<br>
>> Bologna<br>
>> <br>
>> _______________________________________________<br>
>> Lista di discussione autismo-biologia<br>
>> <a href="mailto:autismo-biologia@autismo33.it" target="_blank" rel="noreferrer">autismo-biologia@autismo33.it</a><br>
>> ANGSA (Associazione Nazionale Genitori Soggetti Autistici).<br>
>> Fondazione Augusta Pini ed Istituto del Buon Pastore Onlus.<br>
>> Per cancellarsi dalla lista inviare un messaggio a:<br>
>> <a href="mailto:valerio.mezzogori@autismo33.it" target="_blank" rel="noreferrer">valerio.mezzogori@autismo33.it</a><br>
> _______________________________________________<br>
> Lista di discussione autismo-biologia<br>
> <a href="mailto:autismo-biologia@autismo33.it" target="_blank" rel="noreferrer">autismo-biologia@autismo33.it</a><br>
> ANGSA (Associazione Nazionale Genitori Soggetti Autistici).<br>
> Fondazione Augusta Pini ed Istituto del Buon Pastore Onlus.<br>
> Per cancellarsi dalla lista inviare un messaggio a:<br>
> <a href="mailto:valerio.mezzogori@autismo33.it" target="_blank" rel="noreferrer">valerio.mezzogori@autismo33.it</a><br>
<br>
_______________________________________________<br>
Lista di discussione autismo-biologia<br>
<a href="mailto:autismo-biologia@autismo33.it" target="_blank" rel="noreferrer">autismo-biologia@autismo33.it</a><br>
ANGSA (Associazione Nazionale Genitori Soggetti Autistici).<br>
Fondazione Augusta Pini ed Istituto del Buon Pastore Onlus.<br>
Per cancellarsi dalla lista inviare un messaggio a: <a href="mailto:valerio.mezzogori@autismo33.it" target="_blank" rel="noreferrer">valerio.mezzogori@autismo33.it</a></blockquote></div>