[autismo-biologia] la spettrometria di risonanza magnetica in aiuto alla clinica per comprendere la fisiopatologia dell'autismo

[daniela]

Il 2020-04-22 08:06 Fabio a ha scritto:
> Sarebbe utile sapere anche il significato di "miglioramento" dei
> sintomi dell'autismo cui l'articolo fa riferimento. Quali aspetti
> migliorano? Socializzazione? Diminuzione dell'aggressività? O cosa?
> Fabio Amici



I sintomi dell’autismo sono stati misurati con le scale CARS e CGI
Gli item della scala CARS sono elencati ed esplicati nel sito di ANGSA 
Lombardia al link

http://www.angsalombardia.it/objects/scala_cars.pdf

I punteggi  della scala CARS dopo trattamento con bumetanide, 
confrontati con i punteggi del gruppo di controllo, sono mostrati al 
link

https://www.nature.com/articles/s41398-020-0692-2/tables/2

Nel testo si dice
The bumetanide and control groups had similar CARS total scores before 
treatment (Table 1), but after treatment the former had a lower total 
score (t77.3 = 3.35, p = 0.0012; Cohen’s d = 0.74) and less number of 
items ≥ 3 (t74.6 = 2.88, p = 0.0053; Cohen’s d = 0.63).
I gruppi bumetanide e controllo avevano punteggi totali alla CARS simili 
prima del trattamento, ma dopo il trattamento il gruppo bumetanide aveva 
un punteggio totale più basso e un minor numero di item uguali o 
superiori a 3.

After correction for multiple comparisons, we found that such 
interaction effects were particularly significant on six subscales of 
CARS—namely, item 1 (impairment in human relationships; t81 = −2.85, 
fdr.perm.p = 0.02), item 3 (inappropriate affect; t81 = −3.17, 
fdr.perm.p = 0.02), item 4 (bizarre use of body movement and persistence 
of stereotypes; t81 = −2.83, fdr.perm.p = 0.02), item 5 (peculiarities 
in relating to non-human objects such as toys and other materials; 
t81 = −2.48, fdr.perm.p = 0.046), item 7 (peculiarities of visual 
responsiveness; t81 = −2.44, fdr.perm.p = 0.049), and item 13 (activity 
level; t81 = −2.83, fdr.perm.p = 0.02)(Table 2).

Dopo correzione per multipli confronti, abbiamo trovato che questi 
effetti erano particolarmente significativi in sei sottoscale della CARS 
e precisamente
Item 1  (menomazione nelle interazioni sociali)
Item 3 (inappropriata risposta emotiva)
Item 4 (uso bizzarro dei movimenti del corpo e persistenza di 
stereotipie)
Item 5 (peculiarità nel relazionarsi con oggetti inanimati come 
giocattoli e altri materiali)
Item 7 (peculiarità della risposta visiva)



Using CGI, clinical improvement was confirmed by both the improvement 
scale (CGI-I; kw-χ2 = 17.09, p = 3.56 × 10−5) and the efficacy index 
(CGI-EI; kw-χ2 = 11.89, p = 5.62 × 10−4).

Nella scala CGI il miglioramento clinico era confermato da entrambe le 
scale CGI – I e CGI – EI

https://it.qwe.wiki/wiki/Clinical_global_impression

L’originalità e la novità dell’articolo sta, a mio parere,  nell’avere 
affiancato al giudizio clinico un tentativo di obiettivare dei 
cambiamenti di tipo molecolare che consentono una maggiore comprensione 
dei meccanismi fisiopatologici in modo non invasivo.
      Daniela Mariani Cerati

> 
> Il Mar 21 Apr 2020, 17:12 daniela <daniela a autismo33.it> ha scritto:
> 
>> Da almeno otto anni si parla del diuretico bumetanide come possibile
>> 
>> cura dell’autismo
>> 
>> 
> http://autismo33.it/pipermail/autismo-biologia/2012-December/000868.html
>> 
>> Un recente articolo pubblicato lo scorso 27 gennaio (Zhang, L.,
>> Huang,
>> C., Dai, Y. et al. Symptom improvement in children with autism
>> spectrum
>> disorder following bumetanide administration is associated with
>> decreased GABA/glutamate ratios. Transl Psychiatry 10, 9 (2020).
>> https://doi.org/10.1038/s41398-020-0692-2)
>> è di grande interesse perché associa, ad una valutazione clinica
>> sulla
>> bumetanide, una valutazione strumentale con spettrometria di
>> risonanza
>> magnetica. In questo modo l’ipotesi, sinora supportata
>> prevalentemente
>> da modelli animali, di un alterato rapporto eccitazione: inibizione
>> trova una conferma, almeno parziale,  negli esseri umani mediante
>> una
>> raffinata tecnica di esplorazione funzionale in vivo.
>> 
>> L’articolo è in rete
>> 
>> https://www.nature.com/articles/s41398-020-0692-2
>> 
>> e ce ne dà un ampio resoconto Giorgio Lenaz, professore emerito di
>> Chimica Biologia all’Università di Bologna
>> 
>> Il miglioramento dei sintomi di bambini autistici trattati con
>> bumetanide è associato a un diminuito rapporto GABA / glutammato
>> Zhang L et al., School of Medicine, Shanghai, Cina
>> Translational Psychiatry 10:9 (2020)
>> 
>> E’  stato ipotizzato che I disordini dello spettro autistico (ASD)
>> 
>> possano derivare  da alterazioni dello sviluppo cerebrale nei primi
>> tempi di vita, in particolare dovute a un alterato rapporto
>> eccitazione
>> : inibizione (E/I).
>> E’ stato ipotizzato che lo sbilancio E/I sia dovuto a una mancata
>> inversione  dell’attività del recettore GABA da eccitatoria a
>> inibitoria: tale inversione, detta GABA switch, è dovuta
>> all’attività
>> dei trasportatori di ione cloro Cl-, soprattutto il cotrasportatore
>> detto NKCCl. La normale attività inibitoria dei recettori GABA è
>> associata a bassa attività del trasportatore con risultanti bassi
>> livelli intracellulari di Cl-, mentre alti livelli di Cl- nel
>> neurone
>> impediscono l’instaurarsi della normale attività inibitoria.
>> [Ricordo che il GABA (acido γ-aminobutirrico)  è un
>> neurotrasmettitore
>> inibitorio che agisce tramite  un suo recettore (GABA-A) nella
>> membrana
>> postsinaptica promuovendo l’entrata del Cl- ione nel neurone
>> post-sinaptico: il cl- è normalmente più concentrato all’esterno
>> della
>> cellula, e la sua entrata essendo uno ione a  carica negativa fa
>> aumentare il potenziale di membrana che è negativo all’interno.
>> La
>> membrana così iper-polarizzata non trasmette gli stimoli (azione
>> inibitoria). Il glutammato invece apre canali che permettono
>> l’entrata
>> nel neurone postsinaptico dello ione sodio Na+ positivo, per cui la
>> membrana si  depolarizza, scatenando potenziali d’azione nel
>> neurone
>> postsinaptico ((azione eccitatoria).]
>> 
>> In modelli animali di autismo la somministrazione di bumetanide, che
>> è
>> un inibitore del cotrasportatore NKCCl, ripristina la normale
>> acquisizione dell’attività inibitoria del GABA. Alcuni studi
>> clinici
>> sembrano confermare una certa efficacia della bumetanide sui sintomi
>> 
>> autistici, ma non vi è alcuna diretta dimostrazione che ciò
>> avviene
>> tramite il ristabilirsi dell’attività inibitoria del GABA. La
>> spettrometria di risonanza magnetica è un mezzo efficace per
>> determinare
>> i livelli cerebrali di GABA e glutammato; pertanto questo studio si
>> rivolge a una diretta correlazione tra sintomatologia autistica e
>> livelli cerebrali di  GABA e glutammato.
>> In particolare in questo studio pilota gli autori hanno studiato due
>> 
>> gruppi di soggetti con ASD, di età 3-6 anni, uno tenuto come
>> controllo
>> (41 soggetti) e l’altro trattato con 1 mg giornaliero di
>> bumetanide per
>> 3 mesi (42 soggetti), andando poi a determinare i sintomi autistici
>> e i
>> rapporti GABA / glutammato tramite risonanza magnetica in due aree
>> corticali, la corteccia visiva e la corteccia insulare.
>> 
>> I risultati di questa sperimentazione mostrano  che la bumetanide
>> riduce
>> la gravità dei sintomi ASD e che inoltre il farmaco è sicuro e non
>> 
>> produce effetti collaterali. Inoltre i risultati del neuroimaging
>> con
>> risonanza magnetica dimostrano che il rapporto GABA / glutammato
>> diminuisce in entrambe le aree cerebrali studiate dopo
>> somministrazione
>> del farmaco. Inoltre vi  è una stretta correlazione statistica tra
>> miglioramento dei sintomi e riduzione del rapporto GABA /
>> glutammato.
>> Questi risultati forniscono una base di comprensione del meccanismo
>> dell’efficacia clinica  della bumetanide e sostengono l’ipotesi
>> che il
>> farmaco agisca ripristinando il normale bilancio eccitazione /
>> inibizione nel cervello autistico promuovendo in tal modo la normale
>> 
>> funzione cerebrale e il comportamento sociale.
>> 
>> Questo studio non dimostra direttamente che il diminuito rapporto
>> GABA /
>> glutammato si accompagna a una normalizzazione della funzione
>> inibitoria
>> del GABA in seguito alla riduzione dei livelli intracellulari di
>> Cl-,
>> come invece dimostrato in modelli animali, e pertanto ulteriori
>> studi
>> sono ancora necessari.
>> A detta degli stessi autori, questo studio ha alcuni limiti; prima
>> di
>> tutto è uno studio pilota con un numero limitato di casi, per cui
>> le
>> condizioni ottimali di risposta non sono del tutto chiare. Uno
>> studio
>> clinico randomizzato a doppio cieco su una popolazione molto
>> superiore è
>> necessario per suffragare questi dati molto promettenti.
>> Giorgio Lenaz, Professore emerito di Biochimica, Università di
>> Bologna
>> 
>> _______________________________________________
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>> autismo-biologia a autismo33.it
>> ANGSA (Associazione Nazionale Genitori Soggetti Autistici).
>> Fondazione Augusta Pini ed Istituto del Buon Pastore Onlus.
>> Per cancellarsi dalla lista inviare un messaggio a:
>> valerio.mezzogori a autismo33.it
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