[autismo-biologia] la spettrometria di risonanza magnetica in aiuto alla clinica per comprendere la fisiopatologia dell'autismo

[Fabio a]

Sarebbe utile sapere anche il significato di "miglioramento" dei sintomi
dell'autismo cui l'articolo fa riferimento. Quali aspetti migliorano?
Socializzazione? Diminuzione dell'aggressività? O cosa?
Fabio Amici

Il Mar 21 Apr 2020, 17:12 daniela <daniela a autismo33.it> ha scritto:

> Da almeno otto anni si parla del diuretico bumetanide come possibile
> cura dell’autismo
>
> http://autismo33.it/pipermail/autismo-biologia/2012-December/000868.html
>
> Un recente articolo pubblicato lo scorso 27 gennaio (Zhang, L., Huang,
> C., Dai, Y. et al. Symptom improvement in children with autism spectrum
> disorder following bumetanide administration is associated with
> decreased GABA/glutamate ratios. Transl Psychiatry 10, 9 (2020).
> https://doi.org/10.1038/s41398-020-0692-2)
>   è di grande interesse perché associa, ad una valutazione clinica sulla
> bumetanide, una valutazione strumentale con spettrometria di risonanza
> magnetica. In questo modo l’ipotesi, sinora supportata  prevalentemente
> da modelli animali, di un alterato rapporto eccitazione: inibizione
> trova una conferma, almeno parziale,  negli esseri umani mediante una
> raffinata tecnica di esplorazione funzionale in vivo.
>
> L’articolo è in rete
>
> https://www.nature.com/articles/s41398-020-0692-2
>
> e ce ne dà un ampio resoconto Giorgio Lenaz, professore emerito di
> Chimica Biologia all’Università di Bologna
>
> Il miglioramento dei sintomi di bambini autistici trattati con
> bumetanide è associato a un diminuito rapporto GABA / glutammato
> Zhang L et al., School of Medicine, Shanghai, Cina
> Translational Psychiatry 10:9 (2020)
>
> E’  stato ipotizzato che I disordini dello spettro autistico (ASD)
> possano derivare  da alterazioni dello sviluppo cerebrale nei primi
> tempi di vita, in particolare dovute a un alterato rapporto eccitazione
> : inibizione (E/I).
> E’ stato ipotizzato che lo sbilancio E/I sia dovuto a una mancata
> inversione  dell’attività del recettore GABA da eccitatoria a
> inibitoria: tale inversione, detta GABA switch, è dovuta all’attività
> dei trasportatori di ione cloro Cl-, soprattutto il cotrasportatore
> detto NKCCl. La normale attività inibitoria dei recettori GABA è
> associata a bassa attività del trasportatore con risultanti bassi
> livelli intracellulari di Cl-, mentre alti livelli di Cl- nel neurone
> impediscono l’instaurarsi della normale attività inibitoria.
> [Ricordo che il GABA (acido γ-aminobutirrico)  è un neurotrasmettitore
> inibitorio che agisce tramite  un suo recettore (GABA-A) nella membrana
> postsinaptica promuovendo l’entrata del Cl- ione nel neurone
> post-sinaptico: il cl- è normalmente più concentrato all’esterno della
> cellula, e la sua entrata essendo uno ione a  carica negativa fa
> aumentare il potenziale di membrana che è negativo all’interno. La
> membrana così iper-polarizzata non trasmette gli stimoli (azione
> inibitoria). Il glutammato invece apre canali che permettono l’entrata
> nel neurone postsinaptico dello ione sodio Na+ positivo, per cui la
> membrana si  depolarizza, scatenando potenziali d’azione nel neurone
> postsinaptico ((azione eccitatoria).]
>
> In modelli animali di autismo la somministrazione di bumetanide, che è
> un inibitore del cotrasportatore NKCCl, ripristina la normale
> acquisizione dell’attività inibitoria del GABA. Alcuni studi clinici
> sembrano confermare una certa efficacia della bumetanide sui sintomi
> autistici, ma non vi è alcuna diretta dimostrazione che ciò avviene
> tramite il ristabilirsi dell’attività inibitoria del GABA. La
> spettrometria di risonanza magnetica è un mezzo efficace per determinare
> i livelli cerebrali di GABA e glutammato; pertanto questo studio si
> rivolge a una diretta correlazione tra sintomatologia autistica e
> livelli cerebrali di  GABA e glutammato.
> In particolare in questo studio pilota gli autori hanno studiato due
> gruppi di soggetti con ASD, di età 3-6 anni, uno tenuto come controllo
> (41 soggetti) e l’altro trattato con 1 mg giornaliero di bumetanide per
> 3 mesi (42 soggetti), andando poi a determinare i sintomi autistici e i
> rapporti GABA / glutammato tramite risonanza magnetica in due aree
> corticali, la corteccia visiva e la corteccia insulare.
>
> I risultati di questa sperimentazione mostrano  che la bumetanide riduce
> la gravità dei sintomi ASD e che inoltre il farmaco è sicuro e non
> produce effetti collaterali. Inoltre i risultati del neuroimaging con
> risonanza magnetica dimostrano che il rapporto GABA / glutammato
> diminuisce in entrambe le aree cerebrali studiate dopo somministrazione
> del farmaco. Inoltre vi  è una stretta correlazione statistica tra
> miglioramento dei sintomi e riduzione del rapporto GABA /  glutammato.
> Questi risultati forniscono una base di comprensione del meccanismo
> dell’efficacia clinica  della bumetanide e sostengono l’ipotesi che il
> farmaco agisca ripristinando il normale bilancio eccitazione /
> inibizione nel cervello autistico promuovendo in tal modo la normale
> funzione cerebrale e il comportamento sociale.
>
> Questo studio non dimostra direttamente che il diminuito rapporto GABA /
> glutammato si accompagna a una normalizzazione della funzione inibitoria
> del GABA in seguito alla riduzione dei livelli intracellulari di Cl-,
> come invece dimostrato in modelli animali, e pertanto ulteriori studi
> sono ancora necessari.
> A detta degli stessi autori, questo studio ha alcuni limiti; prima di
> tutto è uno studio pilota con un numero limitato di casi, per cui le
> condizioni ottimali di risposta non sono del tutto chiare. Uno studio
> clinico randomizzato a doppio cieco su una popolazione molto superiore è
> necessario per suffragare questi dati molto promettenti.
>   Giorgio Lenaz, Professore emerito di Biochimica, Università di Bologna
>
>
>
> _______________________________________________
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