<div dir="auto">Sarebbe utile sapere anche il significato di "miglioramento" dei sintomi dell'autismo cui l'articolo fa riferimento. Quali aspetti migliorano? Socializzazione? Diminuzione dell'aggressività? O cosa? <div dir="auto">Fabio Amici</div></div><br><div class="gmail_quote"><div dir="ltr" class="gmail_attr">Il Mar 21 Apr 2020, 17:12 daniela <<a href="mailto:daniela@autismo33.it">daniela@autismo33.it</a>> ha scritto:<br></div><blockquote class="gmail_quote" style="margin:0 0 0 .8ex;border-left:1px #ccc solid;padding-left:1ex">Da almeno otto anni si parla del diuretico bumetanide come possibile <br>
cura dell’autismo<br>
<br>
<a href="http://autismo33.it/pipermail/autismo-biologia/2012-December/000868.html" rel="noreferrer noreferrer" target="_blank">http://autismo33.it/pipermail/autismo-biologia/2012-December/000868.html</a><br>
<br>
Un recente articolo pubblicato lo scorso 27 gennaio (Zhang, L., Huang, <br>
C., Dai, Y. et al. Symptom improvement in children with autism spectrum <br>
disorder following bumetanide administration is associated with <br>
decreased GABA/glutamate ratios. Transl Psychiatry 10, 9 (2020). <br>
<a href="https://doi.org/10.1038/s41398-020-0692-2" rel="noreferrer noreferrer" target="_blank">https://doi.org/10.1038/s41398-020-0692-2</a>)<br>
  è di grande interesse perché associa, ad una valutazione clinica sulla <br>
bumetanide, una valutazione strumentale con spettrometria di risonanza <br>
magnetica. In questo modo l’ipotesi, sinora supportata  prevalentemente <br>
da modelli animali, di un alterato rapporto eccitazione: inibizione <br>
trova una conferma, almeno parziale,  negli esseri umani mediante una <br>
raffinata tecnica di esplorazione funzionale in vivo.<br>
<br>
L’articolo è in rete<br>
<br>
<a href="https://www.nature.com/articles/s41398-020-0692-2" rel="noreferrer noreferrer" target="_blank">https://www.nature.com/articles/s41398-020-0692-2</a><br>
<br>
e ce ne dà un ampio resoconto Giorgio Lenaz, professore emerito di <br>
Chimica Biologia all’Università di Bologna<br>
<br>
Il miglioramento dei sintomi di bambini autistici trattati con <br>
bumetanide è associato a un diminuito rapporto GABA / glutammato<br>
Zhang L et al., School of Medicine, Shanghai, Cina<br>
Translational Psychiatry 10:9 (2020)<br>
<br>
E’  stato ipotizzato che I disordini dello spettro autistico (ASD) <br>
possano derivare  da alterazioni dello sviluppo cerebrale nei primi <br>
tempi di vita, in particolare dovute a un alterato rapporto eccitazione <br>
: inibizione (E/I).<br>
E’ stato ipotizzato che lo sbilancio E/I sia dovuto a una mancata <br>
inversione  dell’attività del recettore GABA da eccitatoria a <br>
inibitoria: tale inversione, detta GABA switch, è dovuta all’attività <br>
dei trasportatori di ione cloro Cl-, soprattutto il cotrasportatore <br>
detto NKCCl. La normale attività inibitoria dei recettori GABA è <br>
associata a bassa attività del trasportatore con risultanti bassi <br>
livelli intracellulari di Cl-, mentre alti livelli di Cl- nel neurone <br>
impediscono l’instaurarsi della normale attività inibitoria.<br>
[Ricordo che il GABA (acido γ-aminobutirrico)  è un neurotrasmettitore <br>
inibitorio che agisce tramite  un suo recettore (GABA-A) nella membrana <br>
postsinaptica promuovendo l’entrata del Cl- ione nel neurone <br>
post-sinaptico: il cl- è normalmente più concentrato all’esterno della <br>
cellula, e la sua entrata essendo uno ione a  carica negativa fa   <br>
aumentare il potenziale di membrana che è negativo all’interno. La <br>
membrana così iper-polarizzata non trasmette gli stimoli (azione <br>
inibitoria). Il glutammato invece apre canali che permettono l’entrata <br>
nel neurone postsinaptico dello ione sodio Na+ positivo, per cui la <br>
membrana si  depolarizza, scatenando potenziali d’azione nel neurone <br>
postsinaptico ((azione eccitatoria).]<br>
<br>
In modelli animali di autismo la somministrazione di bumetanide, che è <br>
un inibitore del cotrasportatore NKCCl, ripristina la normale <br>
acquisizione dell’attività inibitoria del GABA. Alcuni studi clinici <br>
sembrano confermare una certa efficacia della bumetanide sui sintomi <br>
autistici, ma non vi è alcuna diretta dimostrazione che ciò avviene <br>
tramite il ristabilirsi dell’attività inibitoria del GABA. La <br>
spettrometria di risonanza magnetica è un mezzo efficace per determinare <br>
i livelli cerebrali di GABA e glutammato; pertanto questo studio si <br>
rivolge a una diretta correlazione tra sintomatologia autistica e <br>
livelli cerebrali di  GABA e glutammato.<br>
In particolare in questo studio pilota gli autori hanno studiato due <br>
gruppi di soggetti con ASD, di età 3-6 anni, uno tenuto come controllo <br>
(41 soggetti) e l’altro trattato con 1 mg giornaliero di bumetanide per <br>
3 mesi (42 soggetti), andando poi a determinare i sintomi autistici e i <br>
rapporti GABA / glutammato tramite risonanza magnetica in due aree <br>
corticali, la corteccia visiva e la corteccia insulare.<br>
<br>
I risultati di questa sperimentazione mostrano  che la bumetanide riduce <br>
la gravità dei sintomi ASD e che inoltre il farmaco è sicuro e non <br>
produce effetti collaterali. Inoltre i risultati del neuroimaging con <br>
risonanza magnetica dimostrano che il rapporto GABA / glutammato <br>
diminuisce in entrambe le aree cerebrali studiate dopo somministrazione <br>
del farmaco. Inoltre vi  è una stretta correlazione statistica tra <br>
miglioramento dei sintomi e riduzione del rapporto GABA /  glutammato. <br>
Questi risultati forniscono una base di comprensione del meccanismo <br>
dell’efficacia clinica  della bumetanide e sostengono l’ipotesi che il  <br>
farmaco agisca ripristinando il normale bilancio eccitazione / <br>
inibizione nel cervello autistico promuovendo in tal modo la normale <br>
funzione cerebrale e il comportamento sociale.<br>
<br>
Questo studio non dimostra direttamente che il diminuito rapporto GABA / <br>
glutammato si accompagna a una normalizzazione della funzione inibitoria <br>
del GABA in seguito alla riduzione dei livelli intracellulari di Cl-, <br>
come invece dimostrato in modelli animali, e pertanto ulteriori studi <br>
sono ancora necessari.<br>
A detta degli stessi autori, questo studio ha alcuni limiti; prima di <br>
tutto è uno studio pilota con un numero limitato di casi, per cui le <br>
condizioni ottimali di risposta non sono del tutto chiare. Uno studio <br>
clinico randomizzato a doppio cieco su una popolazione molto superiore è <br>
necessario per suffragare questi dati molto promettenti.<br>
  Giorgio Lenaz, Professore emerito di Biochimica, Università di Bologna<br>
<br>
<br>
<br>
_______________________________________________<br>
Lista di discussione autismo-biologia<br>
<a href="mailto:autismo-biologia@autismo33.it" target="_blank" rel="noreferrer">autismo-biologia@autismo33.it</a><br>
ANGSA (Associazione Nazionale Genitori Soggetti Autistici).<br>
Fondazione Augusta Pini ed Istituto del Buon Pastore Onlus.<br>
Per cancellarsi dalla lista inviare un messaggio a: <a href="mailto:valerio.mezzogori@autismo33.it" target="_blank" rel="noreferrer">valerio.mezzogori@autismo33.it</a></blockquote></div>