[autismo-biologia] la spettrometria di risonanza magnetica in aiuto alla clinica per comprendere la fisiopatologia dell'autismo

[daniela]

Da almeno otto anni si parla del diuretico bumetanide come possibile 
cura dell’autismo

http://autismo33.it/pipermail/autismo-biologia/2012-December/000868.html

Un recente articolo pubblicato lo scorso 27 gennaio (Zhang, L., Huang, 
C., Dai, Y. et al. Symptom improvement in children with autism spectrum 
disorder following bumetanide administration is associated with 
decreased GABA/glutamate ratios. Transl Psychiatry 10, 9 (2020). 
https://doi.org/10.1038/s41398-020-0692-2)
  è di grande interesse perché associa, ad una valutazione clinica sulla 
bumetanide, una valutazione strumentale con spettrometria di risonanza 
magnetica. In questo modo l’ipotesi, sinora supportata  prevalentemente 
da modelli animali, di un alterato rapporto eccitazione: inibizione 
trova una conferma, almeno parziale,  negli esseri umani mediante una 
raffinata tecnica di esplorazione funzionale in vivo.

L’articolo è in rete

https://www.nature.com/articles/s41398-020-0692-2

e ce ne dà un ampio resoconto Giorgio Lenaz, professore emerito di 
Chimica Biologia all’Università di Bologna

Il miglioramento dei sintomi di bambini autistici trattati con 
bumetanide è associato a un diminuito rapporto GABA / glutammato
Zhang L et al., School of Medicine, Shanghai, Cina
Translational Psychiatry 10:9 (2020)

E’  stato ipotizzato che I disordini dello spettro autistico (ASD) 
possano derivare  da alterazioni dello sviluppo cerebrale nei primi 
tempi di vita, in particolare dovute a un alterato rapporto eccitazione 
: inibizione (E/I).
E’ stato ipotizzato che lo sbilancio E/I sia dovuto a una mancata 
inversione  dell’attività del recettore GABA da eccitatoria a 
inibitoria: tale inversione, detta GABA switch, è dovuta all’attività 
dei trasportatori di ione cloro Cl-, soprattutto il cotrasportatore 
detto NKCCl. La normale attività inibitoria dei recettori GABA è 
associata a bassa attività del trasportatore con risultanti bassi 
livelli intracellulari di Cl-, mentre alti livelli di Cl- nel neurone 
impediscono l’instaurarsi della normale attività inibitoria.
[Ricordo che il GABA (acido γ-aminobutirrico)  è un neurotrasmettitore 
inibitorio che agisce tramite  un suo recettore (GABA-A) nella membrana 
postsinaptica promuovendo l’entrata del Cl- ione nel neurone 
post-sinaptico: il cl- è normalmente più concentrato all’esterno della 
cellula, e la sua entrata essendo uno ione a  carica negativa fa   
aumentare il potenziale di membrana che è negativo all’interno. La 
membrana così iper-polarizzata non trasmette gli stimoli (azione 
inibitoria). Il glutammato invece apre canali che permettono l’entrata 
nel neurone postsinaptico dello ione sodio Na+ positivo, per cui la 
membrana si  depolarizza, scatenando potenziali d’azione nel neurone 
postsinaptico ((azione eccitatoria).]

In modelli animali di autismo la somministrazione di bumetanide, che è 
un inibitore del cotrasportatore NKCCl, ripristina la normale 
acquisizione dell’attività inibitoria del GABA. Alcuni studi clinici 
sembrano confermare una certa efficacia della bumetanide sui sintomi 
autistici, ma non vi è alcuna diretta dimostrazione che ciò avviene 
tramite il ristabilirsi dell’attività inibitoria del GABA. La 
spettrometria di risonanza magnetica è un mezzo efficace per determinare 
i livelli cerebrali di GABA e glutammato; pertanto questo studio si 
rivolge a una diretta correlazione tra sintomatologia autistica e 
livelli cerebrali di  GABA e glutammato.
In particolare in questo studio pilota gli autori hanno studiato due 
gruppi di soggetti con ASD, di età 3-6 anni, uno tenuto come controllo 
(41 soggetti) e l’altro trattato con 1 mg giornaliero di bumetanide per 
3 mesi (42 soggetti), andando poi a determinare i sintomi autistici e i 
rapporti GABA / glutammato tramite risonanza magnetica in due aree 
corticali, la corteccia visiva e la corteccia insulare.

I risultati di questa sperimentazione mostrano  che la bumetanide riduce 
la gravità dei sintomi ASD e che inoltre il farmaco è sicuro e non 
produce effetti collaterali. Inoltre i risultati del neuroimaging con 
risonanza magnetica dimostrano che il rapporto GABA / glutammato 
diminuisce in entrambe le aree cerebrali studiate dopo somministrazione 
del farmaco. Inoltre vi  è una stretta correlazione statistica tra 
miglioramento dei sintomi e riduzione del rapporto GABA /  glutammato. 
Questi risultati forniscono una base di comprensione del meccanismo 
dell’efficacia clinica  della bumetanide e sostengono l’ipotesi che il  
farmaco agisca ripristinando il normale bilancio eccitazione / 
inibizione nel cervello autistico promuovendo in tal modo la normale 
funzione cerebrale e il comportamento sociale.

Questo studio non dimostra direttamente che il diminuito rapporto GABA / 
glutammato si accompagna a una normalizzazione della funzione inibitoria 
del GABA in seguito alla riduzione dei livelli intracellulari di Cl-, 
come invece dimostrato in modelli animali, e pertanto ulteriori studi 
sono ancora necessari.
A detta degli stessi autori, questo studio ha alcuni limiti; prima di 
tutto è uno studio pilota con un numero limitato di casi, per cui le 
condizioni ottimali di risposta non sono del tutto chiare. Uno studio 
clinico randomizzato a doppio cieco su una popolazione molto superiore è 
necessario per suffragare questi dati molto promettenti.
  Giorgio Lenaz, Professore emerito di Biochimica, Università di Bologna