Sarebbe utile sapere anche il significato di "miglioramento" dei sintomi dell'autismo cui l'articolo fa riferimento. Quali aspetti migliorano? Socializzazione? Diminuzione dell'aggressività? O cosa? Fabio Amici Il Mar 21 Apr 2020, 17:12 daniela <[email protected]> ha scritto:
Da almeno otto anni si parla del diuretico bumetanide come possibile cura dell’autismo
http://autismo33.it/pipermail/autismo-biologia/2012-December/000868.html
Un recente articolo pubblicato lo scorso 27 gennaio (Zhang, L., Huang, C., Dai, Y. et al. Symptom improvement in children with autism spectrum disorder following bumetanide administration is associated with decreased GABA/glutamate ratios. Transl Psychiatry 10, 9 (2020). https://doi.org/10.1038/s41398-020-0692-2) è di grande interesse perché associa, ad una valutazione clinica sulla bumetanide, una valutazione strumentale con spettrometria di risonanza magnetica. In questo modo l’ipotesi, sinora supportata prevalentemente da modelli animali, di un alterato rapporto eccitazione: inibizione trova una conferma, almeno parziale, negli esseri umani mediante una raffinata tecnica di esplorazione funzionale in vivo.
L’articolo è in rete
https://www.nature.com/articles/s41398-020-0692-2
e ce ne dà un ampio resoconto Giorgio Lenaz, professore emerito di Chimica Biologia all’Università di Bologna
Il miglioramento dei sintomi di bambini autistici trattati con bumetanide è associato a un diminuito rapporto GABA / glutammato Zhang L et al., School of Medicine, Shanghai, Cina Translational Psychiatry 10:9 (2020)
E’ stato ipotizzato che I disordini dello spettro autistico (ASD) possano derivare da alterazioni dello sviluppo cerebrale nei primi tempi di vita, in particolare dovute a un alterato rapporto eccitazione : inibizione (E/I). E’ stato ipotizzato che lo sbilancio E/I sia dovuto a una mancata inversione dell’attività del recettore GABA da eccitatoria a inibitoria: tale inversione, detta GABA switch, è dovuta all’attività dei trasportatori di ione cloro Cl-, soprattutto il cotrasportatore detto NKCCl. La normale attività inibitoria dei recettori GABA è associata a bassa attività del trasportatore con risultanti bassi livelli intracellulari di Cl-, mentre alti livelli di Cl- nel neurone impediscono l’instaurarsi della normale attività inibitoria. [Ricordo che il GABA (acido γ-aminobutirrico) è un neurotrasmettitore inibitorio che agisce tramite un suo recettore (GABA-A) nella membrana postsinaptica promuovendo l’entrata del Cl- ione nel neurone post-sinaptico: il cl- è normalmente più concentrato all’esterno della cellula, e la sua entrata essendo uno ione a carica negativa fa aumentare il potenziale di membrana che è negativo all’interno. La membrana così iper-polarizzata non trasmette gli stimoli (azione inibitoria). Il glutammato invece apre canali che permettono l’entrata nel neurone postsinaptico dello ione sodio Na+ positivo, per cui la membrana si depolarizza, scatenando potenziali d’azione nel neurone postsinaptico ((azione eccitatoria).]
In modelli animali di autismo la somministrazione di bumetanide, che è un inibitore del cotrasportatore NKCCl, ripristina la normale acquisizione dell’attività inibitoria del GABA. Alcuni studi clinici sembrano confermare una certa efficacia della bumetanide sui sintomi autistici, ma non vi è alcuna diretta dimostrazione che ciò avviene tramite il ristabilirsi dell’attività inibitoria del GABA. La spettrometria di risonanza magnetica è un mezzo efficace per determinare i livelli cerebrali di GABA e glutammato; pertanto questo studio si rivolge a una diretta correlazione tra sintomatologia autistica e livelli cerebrali di GABA e glutammato. In particolare in questo studio pilota gli autori hanno studiato due gruppi di soggetti con ASD, di età 3-6 anni, uno tenuto come controllo (41 soggetti) e l’altro trattato con 1 mg giornaliero di bumetanide per 3 mesi (42 soggetti), andando poi a determinare i sintomi autistici e i rapporti GABA / glutammato tramite risonanza magnetica in due aree corticali, la corteccia visiva e la corteccia insulare.
I risultati di questa sperimentazione mostrano che la bumetanide riduce la gravità dei sintomi ASD e che inoltre il farmaco è sicuro e non produce effetti collaterali. Inoltre i risultati del neuroimaging con risonanza magnetica dimostrano che il rapporto GABA / glutammato diminuisce in entrambe le aree cerebrali studiate dopo somministrazione del farmaco. Inoltre vi è una stretta correlazione statistica tra miglioramento dei sintomi e riduzione del rapporto GABA / glutammato. Questi risultati forniscono una base di comprensione del meccanismo dell’efficacia clinica della bumetanide e sostengono l’ipotesi che il farmaco agisca ripristinando il normale bilancio eccitazione / inibizione nel cervello autistico promuovendo in tal modo la normale funzione cerebrale e il comportamento sociale.
Questo studio non dimostra direttamente che il diminuito rapporto GABA / glutammato si accompagna a una normalizzazione della funzione inibitoria del GABA in seguito alla riduzione dei livelli intracellulari di Cl-, come invece dimostrato in modelli animali, e pertanto ulteriori studi sono ancora necessari. A detta degli stessi autori, questo studio ha alcuni limiti; prima di tutto è uno studio pilota con un numero limitato di casi, per cui le condizioni ottimali di risposta non sono del tutto chiare. Uno studio clinico randomizzato a doppio cieco su una popolazione molto superiore è necessario per suffragare questi dati molto promettenti. Giorgio Lenaz, Professore emerito di Biochimica, Università di Bologna
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