Da almeno otto anni si parla del diuretico bumetanide come possibile
cura dell’autismo
http://autismo33.it/pipermail/autismo-biologia/2012-December/000868.html
Un recente articolo pubblicato lo scorso 27 gennaio (Zhang, L., Huang,
C., Dai, Y. et al. Symptom improvement in children with autism spectrum
disorder following bumetanide administration is associated with
decreased GABA/glutamate ratios. Transl Psychiatry 10, 9 (2020).
https://doi.org/10.1038/s41398-020-0692-2)
è di grande interesse perché associa, ad una valutazione clinica sulla
bumetanide, una valutazione strumentale con spettrometria di risonanza
magnetica. In questo modo l’ipotesi, sinora supportata prevalentemente
da modelli animali, di un alterato rapporto eccitazione: inibizione
trova una conferma, almeno parziale, negli esseri umani mediante una
raffinata tecnica di esplorazione funzionale in vivo.
L’articolo è in rete
https://www.nature.com/articles/s41398-020-0692-2
e ce ne dà un ampio resoconto Giorgio Lenaz, professore emerito di
Chimica Biologia all’Università di Bologna
Il miglioramento dei sintomi di bambini autistici trattati con
bumetanide è associato a un diminuito rapporto GABA / glutammato
Zhang L et al., School of Medicine, Shanghai, Cina
Translational Psychiatry 10:9 (2020)
E’ stato ipotizzato che I disordini dello spettro autistico (ASD)
possano derivare da alterazioni dello sviluppo cerebrale nei primi
tempi di vita, in particolare dovute a un alterato rapporto eccitazione
: inibizione (E/I).
E’ stato ipotizzato che lo sbilancio E/I sia dovuto a una mancata
inversione dell’attività del recettore GABA da eccitatoria a
inibitoria: tale inversione, detta GABA switch, è dovuta all’attività
dei trasportatori di ione cloro Cl-, soprattutto il cotrasportatore
detto NKCCl. La normale attività inibitoria dei recettori GABA è
associata a bassa attività del trasportatore con risultanti bassi
livelli intracellulari di Cl-, mentre alti livelli di Cl- nel neurone
impediscono l’instaurarsi della normale attività inibitoria.
[Ricordo che il GABA (acido γ-aminobutirrico) è un neurotrasmettitore
inibitorio che agisce tramite un suo recettore (GABA-A) nella membrana
postsinaptica promuovendo l’entrata del Cl- ione nel neurone
post-sinaptico: il cl- è normalmente più concentrato all’esterno della
cellula, e la sua entrata essendo uno ione a carica negativa fa
aumentare il potenziale di membrana che è negativo all’interno. La
membrana così iper-polarizzata non trasmette gli stimoli (azione
inibitoria). Il glutammato invece apre canali che permettono l’entrata
nel neurone postsinaptico dello ione sodio Na+ positivo, per cui la
membrana si depolarizza, scatenando potenziali d’azione nel neurone
postsinaptico ((azione eccitatoria).]
In modelli animali di autismo la somministrazione di bumetanide, che è
un inibitore del cotrasportatore NKCCl, ripristina la normale
acquisizione dell’attività inibitoria del GABA. Alcuni studi clinici
sembrano confermare una certa efficacia della bumetanide sui sintomi
autistici, ma non vi è alcuna diretta dimostrazione che ciò avviene
tramite il ristabilirsi dell’attività inibitoria del GABA. La
spettrometria di risonanza magnetica è un mezzo efficace per determinare
i livelli cerebrali di GABA e glutammato; pertanto questo studio si
rivolge a una diretta correlazione tra sintomatologia autistica e
livelli cerebrali di GABA e glutammato.
In particolare in questo studio pilota gli autori hanno studiato due
gruppi di soggetti con ASD, di età 3-6 anni, uno tenuto come controllo
(41 soggetti) e l’altro trattato con 1 mg giornaliero di bumetanide per
3 mesi (42 soggetti), andando poi a determinare i sintomi autistici e i
rapporti GABA / glutammato tramite risonanza magnetica in due aree
corticali, la corteccia visiva e la corteccia insulare.
I risultati di questa sperimentazione mostrano che la bumetanide riduce
la gravità dei sintomi ASD e che inoltre il farmaco è sicuro e non
produce effetti collaterali. Inoltre i risultati del neuroimaging con
risonanza magnetica dimostrano che il rapporto GABA / glutammato
diminuisce in entrambe le aree cerebrali studiate dopo somministrazione
del farmaco. Inoltre vi è una stretta correlazione statistica tra
miglioramento dei sintomi e riduzione del rapporto GABA / glutammato.
Questi risultati forniscono una base di comprensione del meccanismo
dell’efficacia clinica della bumetanide e sostengono l’ipotesi che il
farmaco agisca ripristinando il normale bilancio eccitazione /
inibizione nel cervello autistico promuovendo in tal modo la normale
funzione cerebrale e il comportamento sociale.
Questo studio non dimostra direttamente che il diminuito rapporto GABA /
glutammato si accompagna a una normalizzazione della funzione inibitoria
del GABA in seguito alla riduzione dei livelli intracellulari di Cl-,
come invece dimostrato in modelli animali, e pertanto ulteriori studi
sono ancora necessari.
A detta degli stessi autori, questo studio ha alcuni limiti; prima di
tutto è uno studio pilota con un numero limitato di casi, per cui le
condizioni ottimali di risposta non sono del tutto chiare. Uno studio
clinico randomizzato a doppio cieco su una popolazione molto superiore è
necessario per suffragare questi dati molto promettenti.
Giorgio Lenaz, Professore emerito di Biochimica, Università di Bologna
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