la spettrometria di risonanza magnetica in aiuto alla clinica per comprendere la fisiopatologia dell'autismo
Da almeno otto anni si parla del diuretico bumetanide come possibile cura dell’autismo http://autismo33.it/pipermail/autismo-biologia/2012-December/000868.html Un recente articolo pubblicato lo scorso 27 gennaio (Zhang, L., Huang, C., Dai, Y. et al. Symptom improvement in children with autism spectrum disorder following bumetanide administration is associated with decreased GABA/glutamate ratios. Transl Psychiatry 10, 9 (2020). https://doi.org/10.1038/s41398-020-0692-2) è di grande interesse perché associa, ad una valutazione clinica sulla bumetanide, una valutazione strumentale con spettrometria di risonanza magnetica. In questo modo l’ipotesi, sinora supportata prevalentemente da modelli animali, di un alterato rapporto eccitazione: inibizione trova una conferma, almeno parziale, negli esseri umani mediante una raffinata tecnica di esplorazione funzionale in vivo. L’articolo è in rete https://www.nature.com/articles/s41398-020-0692-2 e ce ne dà un ampio resoconto Giorgio Lenaz, professore emerito di Chimica Biologia all’Università di Bologna Il miglioramento dei sintomi di bambini autistici trattati con bumetanide è associato a un diminuito rapporto GABA / glutammato Zhang L et al., School of Medicine, Shanghai, Cina Translational Psychiatry 10:9 (2020) E’ stato ipotizzato che I disordini dello spettro autistico (ASD) possano derivare da alterazioni dello sviluppo cerebrale nei primi tempi di vita, in particolare dovute a un alterato rapporto eccitazione : inibizione (E/I). E’ stato ipotizzato che lo sbilancio E/I sia dovuto a una mancata inversione dell’attività del recettore GABA da eccitatoria a inibitoria: tale inversione, detta GABA switch, è dovuta all’attività dei trasportatori di ione cloro Cl-, soprattutto il cotrasportatore detto NKCCl. La normale attività inibitoria dei recettori GABA è associata a bassa attività del trasportatore con risultanti bassi livelli intracellulari di Cl-, mentre alti livelli di Cl- nel neurone impediscono l’instaurarsi della normale attività inibitoria. [Ricordo che il GABA (acido γ-aminobutirrico) è un neurotrasmettitore inibitorio che agisce tramite un suo recettore (GABA-A) nella membrana postsinaptica promuovendo l’entrata del Cl- ione nel neurone post-sinaptico: il cl- è normalmente più concentrato all’esterno della cellula, e la sua entrata essendo uno ione a carica negativa fa aumentare il potenziale di membrana che è negativo all’interno. La membrana così iper-polarizzata non trasmette gli stimoli (azione inibitoria). Il glutammato invece apre canali che permettono l’entrata nel neurone postsinaptico dello ione sodio Na+ positivo, per cui la membrana si depolarizza, scatenando potenziali d’azione nel neurone postsinaptico ((azione eccitatoria).] In modelli animali di autismo la somministrazione di bumetanide, che è un inibitore del cotrasportatore NKCCl, ripristina la normale acquisizione dell’attività inibitoria del GABA. Alcuni studi clinici sembrano confermare una certa efficacia della bumetanide sui sintomi autistici, ma non vi è alcuna diretta dimostrazione che ciò avviene tramite il ristabilirsi dell’attività inibitoria del GABA. La spettrometria di risonanza magnetica è un mezzo efficace per determinare i livelli cerebrali di GABA e glutammato; pertanto questo studio si rivolge a una diretta correlazione tra sintomatologia autistica e livelli cerebrali di GABA e glutammato. In particolare in questo studio pilota gli autori hanno studiato due gruppi di soggetti con ASD, di età 3-6 anni, uno tenuto come controllo (41 soggetti) e l’altro trattato con 1 mg giornaliero di bumetanide per 3 mesi (42 soggetti), andando poi a determinare i sintomi autistici e i rapporti GABA / glutammato tramite risonanza magnetica in due aree corticali, la corteccia visiva e la corteccia insulare. I risultati di questa sperimentazione mostrano che la bumetanide riduce la gravità dei sintomi ASD e che inoltre il farmaco è sicuro e non produce effetti collaterali. Inoltre i risultati del neuroimaging con risonanza magnetica dimostrano che il rapporto GABA / glutammato diminuisce in entrambe le aree cerebrali studiate dopo somministrazione del farmaco. Inoltre vi è una stretta correlazione statistica tra miglioramento dei sintomi e riduzione del rapporto GABA / glutammato. Questi risultati forniscono una base di comprensione del meccanismo dell’efficacia clinica della bumetanide e sostengono l’ipotesi che il farmaco agisca ripristinando il normale bilancio eccitazione / inibizione nel cervello autistico promuovendo in tal modo la normale funzione cerebrale e il comportamento sociale. Questo studio non dimostra direttamente che il diminuito rapporto GABA / glutammato si accompagna a una normalizzazione della funzione inibitoria del GABA in seguito alla riduzione dei livelli intracellulari di Cl-, come invece dimostrato in modelli animali, e pertanto ulteriori studi sono ancora necessari. A detta degli stessi autori, questo studio ha alcuni limiti; prima di tutto è uno studio pilota con un numero limitato di casi, per cui le condizioni ottimali di risposta non sono del tutto chiare. Uno studio clinico randomizzato a doppio cieco su una popolazione molto superiore è necessario per suffragare questi dati molto promettenti. Giorgio Lenaz, Professore emerito di Biochimica, Università di Bologna
Sarebbe utile sapere anche il significato di "miglioramento" dei sintomi dell'autismo cui l'articolo fa riferimento. Quali aspetti migliorano? Socializzazione? Diminuzione dell'aggressività? O cosa? Fabio Amici Il Mar 21 Apr 2020, 17:12 daniela <[email protected]> ha scritto:
Da almeno otto anni si parla del diuretico bumetanide come possibile cura dell’autismo
http://autismo33.it/pipermail/autismo-biologia/2012-December/000868.html
Un recente articolo pubblicato lo scorso 27 gennaio (Zhang, L., Huang, C., Dai, Y. et al. Symptom improvement in children with autism spectrum disorder following bumetanide administration is associated with decreased GABA/glutamate ratios. Transl Psychiatry 10, 9 (2020). https://doi.org/10.1038/s41398-020-0692-2) è di grande interesse perché associa, ad una valutazione clinica sulla bumetanide, una valutazione strumentale con spettrometria di risonanza magnetica. In questo modo l’ipotesi, sinora supportata prevalentemente da modelli animali, di un alterato rapporto eccitazione: inibizione trova una conferma, almeno parziale, negli esseri umani mediante una raffinata tecnica di esplorazione funzionale in vivo.
L’articolo è in rete
https://www.nature.com/articles/s41398-020-0692-2
e ce ne dà un ampio resoconto Giorgio Lenaz, professore emerito di Chimica Biologia all’Università di Bologna
Il miglioramento dei sintomi di bambini autistici trattati con bumetanide è associato a un diminuito rapporto GABA / glutammato Zhang L et al., School of Medicine, Shanghai, Cina Translational Psychiatry 10:9 (2020)
E’ stato ipotizzato che I disordini dello spettro autistico (ASD) possano derivare da alterazioni dello sviluppo cerebrale nei primi tempi di vita, in particolare dovute a un alterato rapporto eccitazione : inibizione (E/I). E’ stato ipotizzato che lo sbilancio E/I sia dovuto a una mancata inversione dell’attività del recettore GABA da eccitatoria a inibitoria: tale inversione, detta GABA switch, è dovuta all’attività dei trasportatori di ione cloro Cl-, soprattutto il cotrasportatore detto NKCCl. La normale attività inibitoria dei recettori GABA è associata a bassa attività del trasportatore con risultanti bassi livelli intracellulari di Cl-, mentre alti livelli di Cl- nel neurone impediscono l’instaurarsi della normale attività inibitoria. [Ricordo che il GABA (acido γ-aminobutirrico) è un neurotrasmettitore inibitorio che agisce tramite un suo recettore (GABA-A) nella membrana postsinaptica promuovendo l’entrata del Cl- ione nel neurone post-sinaptico: il cl- è normalmente più concentrato all’esterno della cellula, e la sua entrata essendo uno ione a carica negativa fa aumentare il potenziale di membrana che è negativo all’interno. La membrana così iper-polarizzata non trasmette gli stimoli (azione inibitoria). Il glutammato invece apre canali che permettono l’entrata nel neurone postsinaptico dello ione sodio Na+ positivo, per cui la membrana si depolarizza, scatenando potenziali d’azione nel neurone postsinaptico ((azione eccitatoria).]
In modelli animali di autismo la somministrazione di bumetanide, che è un inibitore del cotrasportatore NKCCl, ripristina la normale acquisizione dell’attività inibitoria del GABA. Alcuni studi clinici sembrano confermare una certa efficacia della bumetanide sui sintomi autistici, ma non vi è alcuna diretta dimostrazione che ciò avviene tramite il ristabilirsi dell’attività inibitoria del GABA. La spettrometria di risonanza magnetica è un mezzo efficace per determinare i livelli cerebrali di GABA e glutammato; pertanto questo studio si rivolge a una diretta correlazione tra sintomatologia autistica e livelli cerebrali di GABA e glutammato. In particolare in questo studio pilota gli autori hanno studiato due gruppi di soggetti con ASD, di età 3-6 anni, uno tenuto come controllo (41 soggetti) e l’altro trattato con 1 mg giornaliero di bumetanide per 3 mesi (42 soggetti), andando poi a determinare i sintomi autistici e i rapporti GABA / glutammato tramite risonanza magnetica in due aree corticali, la corteccia visiva e la corteccia insulare.
I risultati di questa sperimentazione mostrano che la bumetanide riduce la gravità dei sintomi ASD e che inoltre il farmaco è sicuro e non produce effetti collaterali. Inoltre i risultati del neuroimaging con risonanza magnetica dimostrano che il rapporto GABA / glutammato diminuisce in entrambe le aree cerebrali studiate dopo somministrazione del farmaco. Inoltre vi è una stretta correlazione statistica tra miglioramento dei sintomi e riduzione del rapporto GABA / glutammato. Questi risultati forniscono una base di comprensione del meccanismo dell’efficacia clinica della bumetanide e sostengono l’ipotesi che il farmaco agisca ripristinando il normale bilancio eccitazione / inibizione nel cervello autistico promuovendo in tal modo la normale funzione cerebrale e il comportamento sociale.
Questo studio non dimostra direttamente che il diminuito rapporto GABA / glutammato si accompagna a una normalizzazione della funzione inibitoria del GABA in seguito alla riduzione dei livelli intracellulari di Cl-, come invece dimostrato in modelli animali, e pertanto ulteriori studi sono ancora necessari. A detta degli stessi autori, questo studio ha alcuni limiti; prima di tutto è uno studio pilota con un numero limitato di casi, per cui le condizioni ottimali di risposta non sono del tutto chiare. Uno studio clinico randomizzato a doppio cieco su una popolazione molto superiore è necessario per suffragare questi dati molto promettenti. Giorgio Lenaz, Professore emerito di Biochimica, Università di Bologna
_______________________________________________ Lista di discussione autismo-biologia [email protected] ANGSA (Associazione Nazionale Genitori Soggetti Autistici). Fondazione Augusta Pini ed Istituto del Buon Pastore Onlus. Per cancellarsi dalla lista inviare un messaggio a: [email protected]
Il 2020-04-22 08:06 Fabio a ha scritto:
Sarebbe utile sapere anche il significato di "miglioramento" dei sintomi dell'autismo cui l'articolo fa riferimento. Quali aspetti migliorano? Socializzazione? Diminuzione dell'aggressività? O cosa? Fabio Amici
I sintomi dell’autismo sono stati misurati con le scale CARS e CGI Gli item della scala CARS sono elencati ed esplicati nel sito di ANGSA Lombardia al link http://www.angsalombardia.it/objects/scala_cars.pdf I punteggi della scala CARS dopo trattamento con bumetanide, confrontati con i punteggi del gruppo di controllo, sono mostrati al link https://www.nature.com/articles/s41398-020-0692-2/tables/2 Nel testo si dice The bumetanide and control groups had similar CARS total scores before treatment (Table 1), but after treatment the former had a lower total score (t77.3 = 3.35, p = 0.0012; Cohen’s d = 0.74) and less number of items ≥ 3 (t74.6 = 2.88, p = 0.0053; Cohen’s d = 0.63). I gruppi bumetanide e controllo avevano punteggi totali alla CARS simili prima del trattamento, ma dopo il trattamento il gruppo bumetanide aveva un punteggio totale più basso e un minor numero di item uguali o superiori a 3. After correction for multiple comparisons, we found that such interaction effects were particularly significant on six subscales of CARS—namely, item 1 (impairment in human relationships; t81 = −2.85, fdr.perm.p = 0.02), item 3 (inappropriate affect; t81 = −3.17, fdr.perm.p = 0.02), item 4 (bizarre use of body movement and persistence of stereotypes; t81 = −2.83, fdr.perm.p = 0.02), item 5 (peculiarities in relating to non-human objects such as toys and other materials; t81 = −2.48, fdr.perm.p = 0.046), item 7 (peculiarities of visual responsiveness; t81 = −2.44, fdr.perm.p = 0.049), and item 13 (activity level; t81 = −2.83, fdr.perm.p = 0.02)(Table 2). Dopo correzione per multipli confronti, abbiamo trovato che questi effetti erano particolarmente significativi in sei sottoscale della CARS e precisamente Item 1 (menomazione nelle interazioni sociali) Item 3 (inappropriata risposta emotiva) Item 4 (uso bizzarro dei movimenti del corpo e persistenza di stereotipie) Item 5 (peculiarità nel relazionarsi con oggetti inanimati come giocattoli e altri materiali) Item 7 (peculiarità della risposta visiva) Using CGI, clinical improvement was confirmed by both the improvement scale (CGI-I; kw-χ2 = 17.09, p = 3.56 × 10−5) and the efficacy index (CGI-EI; kw-χ2 = 11.89, p = 5.62 × 10−4). Nella scala CGI il miglioramento clinico era confermato da entrambe le scale CGI – I e CGI – EI https://it.qwe.wiki/wiki/Clinical_global_impression L’originalità e la novità dell’articolo sta, a mio parere, nell’avere affiancato al giudizio clinico un tentativo di obiettivare dei cambiamenti di tipo molecolare che consentono una maggiore comprensione dei meccanismi fisiopatologici in modo non invasivo. Daniela Mariani Cerati
Il Mar 21 Apr 2020, 17:12 daniela <[email protected]> ha scritto:
Da almeno otto anni si parla del diuretico bumetanide come possibile
cura dell’autismo
http://autismo33.it/pipermail/autismo-biologia/2012-December/000868.html
Un recente articolo pubblicato lo scorso 27 gennaio (Zhang, L., Huang, C., Dai, Y. et al. Symptom improvement in children with autism spectrum disorder following bumetanide administration is associated with decreased GABA/glutamate ratios. Transl Psychiatry 10, 9 (2020). https://doi.org/10.1038/s41398-020-0692-2) è di grande interesse perché associa, ad una valutazione clinica sulla bumetanide, una valutazione strumentale con spettrometria di risonanza magnetica. In questo modo l’ipotesi, sinora supportata prevalentemente da modelli animali, di un alterato rapporto eccitazione: inibizione trova una conferma, almeno parziale, negli esseri umani mediante una raffinata tecnica di esplorazione funzionale in vivo.
L’articolo è in rete
https://www.nature.com/articles/s41398-020-0692-2
e ce ne dà un ampio resoconto Giorgio Lenaz, professore emerito di Chimica Biologia all’Università di Bologna
Il miglioramento dei sintomi di bambini autistici trattati con bumetanide è associato a un diminuito rapporto GABA / glutammato Zhang L et al., School of Medicine, Shanghai, Cina Translational Psychiatry 10:9 (2020)
E’ stato ipotizzato che I disordini dello spettro autistico (ASD)
possano derivare da alterazioni dello sviluppo cerebrale nei primi tempi di vita, in particolare dovute a un alterato rapporto eccitazione : inibizione (E/I). E’ stato ipotizzato che lo sbilancio E/I sia dovuto a una mancata inversione dell’attività del recettore GABA da eccitatoria a inibitoria: tale inversione, detta GABA switch, è dovuta all’attività dei trasportatori di ione cloro Cl-, soprattutto il cotrasportatore detto NKCCl. La normale attività inibitoria dei recettori GABA è associata a bassa attività del trasportatore con risultanti bassi livelli intracellulari di Cl-, mentre alti livelli di Cl- nel neurone impediscono l’instaurarsi della normale attività inibitoria. [Ricordo che il GABA (acido γ-aminobutirrico) è un neurotrasmettitore inibitorio che agisce tramite un suo recettore (GABA-A) nella membrana postsinaptica promuovendo l’entrata del Cl- ione nel neurone post-sinaptico: il cl- è normalmente più concentrato all’esterno della cellula, e la sua entrata essendo uno ione a carica negativa fa aumentare il potenziale di membrana che è negativo all’interno. La membrana così iper-polarizzata non trasmette gli stimoli (azione inibitoria). Il glutammato invece apre canali che permettono l’entrata nel neurone postsinaptico dello ione sodio Na+ positivo, per cui la membrana si depolarizza, scatenando potenziali d’azione nel neurone postsinaptico ((azione eccitatoria).]
In modelli animali di autismo la somministrazione di bumetanide, che è un inibitore del cotrasportatore NKCCl, ripristina la normale acquisizione dell’attività inibitoria del GABA. Alcuni studi clinici sembrano confermare una certa efficacia della bumetanide sui sintomi
autistici, ma non vi è alcuna diretta dimostrazione che ciò avviene tramite il ristabilirsi dell’attività inibitoria del GABA. La spettrometria di risonanza magnetica è un mezzo efficace per determinare i livelli cerebrali di GABA e glutammato; pertanto questo studio si rivolge a una diretta correlazione tra sintomatologia autistica e livelli cerebrali di GABA e glutammato. In particolare in questo studio pilota gli autori hanno studiato due
gruppi di soggetti con ASD, di età 3-6 anni, uno tenuto come controllo (41 soggetti) e l’altro trattato con 1 mg giornaliero di bumetanide per 3 mesi (42 soggetti), andando poi a determinare i sintomi autistici e i rapporti GABA / glutammato tramite risonanza magnetica in due aree corticali, la corteccia visiva e la corteccia insulare.
I risultati di questa sperimentazione mostrano che la bumetanide riduce la gravità dei sintomi ASD e che inoltre il farmaco è sicuro e non
produce effetti collaterali. Inoltre i risultati del neuroimaging con risonanza magnetica dimostrano che il rapporto GABA / glutammato diminuisce in entrambe le aree cerebrali studiate dopo somministrazione del farmaco. Inoltre vi è una stretta correlazione statistica tra miglioramento dei sintomi e riduzione del rapporto GABA / glutammato. Questi risultati forniscono una base di comprensione del meccanismo dell’efficacia clinica della bumetanide e sostengono l’ipotesi che il farmaco agisca ripristinando il normale bilancio eccitazione / inibizione nel cervello autistico promuovendo in tal modo la normale
funzione cerebrale e il comportamento sociale.
Questo studio non dimostra direttamente che il diminuito rapporto GABA / glutammato si accompagna a una normalizzazione della funzione inibitoria del GABA in seguito alla riduzione dei livelli intracellulari di Cl-, come invece dimostrato in modelli animali, e pertanto ulteriori studi sono ancora necessari. A detta degli stessi autori, questo studio ha alcuni limiti; prima di tutto è uno studio pilota con un numero limitato di casi, per cui le condizioni ottimali di risposta non sono del tutto chiare. Uno studio clinico randomizzato a doppio cieco su una popolazione molto superiore è necessario per suffragare questi dati molto promettenti. Giorgio Lenaz, Professore emerito di Biochimica, Università di Bologna
_______________________________________________ Lista di discussione autismo-biologia [email protected] ANGSA (Associazione Nazionale Genitori Soggetti Autistici). Fondazione Augusta Pini ed Istituto del Buon Pastore Onlus. Per cancellarsi dalla lista inviare un messaggio a: [email protected]
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Grazie. Ora è molto più chiaro. Il Mer 22 Apr 2020, 10:56 daniela <[email protected]> ha scritto:
Il 2020-04-22 08:06 Fabio a ha scritto:
Sarebbe utile sapere anche il significato di "miglioramento" dei sintomi dell'autismo cui l'articolo fa riferimento. Quali aspetti migliorano? Socializzazione? Diminuzione dell'aggressività? O cosa? Fabio Amici
I sintomi dell’autismo sono stati misurati con le scale CARS e CGI Gli item della scala CARS sono elencati ed esplicati nel sito di ANGSA Lombardia al link
http://www.angsalombardia.it/objects/scala_cars.pdf
I punteggi della scala CARS dopo trattamento con bumetanide, confrontati con i punteggi del gruppo di controllo, sono mostrati al link
https://www.nature.com/articles/s41398-020-0692-2/tables/2
Nel testo si dice The bumetanide and control groups had similar CARS total scores before treatment (Table 1), but after treatment the former had a lower total score (t77.3 = 3.35, p = 0.0012; Cohen’s d = 0.74) and less number of items ≥ 3 (t74.6 = 2.88, p = 0.0053; Cohen’s d = 0.63). I gruppi bumetanide e controllo avevano punteggi totali alla CARS simili prima del trattamento, ma dopo il trattamento il gruppo bumetanide aveva un punteggio totale più basso e un minor numero di item uguali o superiori a 3.
After correction for multiple comparisons, we found that such interaction effects were particularly significant on six subscales of CARS—namely, item 1 (impairment in human relationships; t81 = −2.85, fdr.perm.p = 0.02), item 3 (inappropriate affect; t81 = −3.17, fdr.perm.p = 0.02), item 4 (bizarre use of body movement and persistence of stereotypes; t81 = −2.83, fdr.perm.p = 0.02), item 5 (peculiarities in relating to non-human objects such as toys and other materials; t81 = −2.48, fdr.perm.p = 0.046), item 7 (peculiarities of visual responsiveness; t81 = −2.44, fdr.perm.p = 0.049), and item 13 (activity level; t81 = −2.83, fdr.perm.p = 0.02)(Table 2).
Dopo correzione per multipli confronti, abbiamo trovato che questi effetti erano particolarmente significativi in sei sottoscale della CARS e precisamente Item 1 (menomazione nelle interazioni sociali) Item 3 (inappropriata risposta emotiva) Item 4 (uso bizzarro dei movimenti del corpo e persistenza di stereotipie) Item 5 (peculiarità nel relazionarsi con oggetti inanimati come giocattoli e altri materiali) Item 7 (peculiarità della risposta visiva)
Using CGI, clinical improvement was confirmed by both the improvement scale (CGI-I; kw-χ2 = 17.09, p = 3.56 × 10−5) and the efficacy index (CGI-EI; kw-χ2 = 11.89, p = 5.62 × 10−4).
Nella scala CGI il miglioramento clinico era confermato da entrambe le scale CGI – I e CGI – EI
https://it.qwe.wiki/wiki/Clinical_global_impression
L’originalità e la novità dell’articolo sta, a mio parere, nell’avere affiancato al giudizio clinico un tentativo di obiettivare dei cambiamenti di tipo molecolare che consentono una maggiore comprensione dei meccanismi fisiopatologici in modo non invasivo. Daniela Mariani Cerati
Il Mar 21 Apr 2020, 17:12 daniela <[email protected]> ha scritto:
Da almeno otto anni si parla del diuretico bumetanide come possibile
cura dell’autismo
http://autismo33.it/pipermail/autismo-biologia/2012-December/000868.html
Un recente articolo pubblicato lo scorso 27 gennaio (Zhang, L., Huang, C., Dai, Y. et al. Symptom improvement in children with autism spectrum disorder following bumetanide administration is associated with decreased GABA/glutamate ratios. Transl Psychiatry 10, 9 (2020). https://doi.org/10.1038/s41398-020-0692-2) è di grande interesse perché associa, ad una valutazione clinica sulla bumetanide, una valutazione strumentale con spettrometria di risonanza magnetica. In questo modo l’ipotesi, sinora supportata prevalentemente da modelli animali, di un alterato rapporto eccitazione: inibizione trova una conferma, almeno parziale, negli esseri umani mediante una raffinata tecnica di esplorazione funzionale in vivo.
L’articolo è in rete
https://www.nature.com/articles/s41398-020-0692-2
e ce ne dà un ampio resoconto Giorgio Lenaz, professore emerito di Chimica Biologia all’Università di Bologna
Il miglioramento dei sintomi di bambini autistici trattati con bumetanide è associato a un diminuito rapporto GABA / glutammato Zhang L et al., School of Medicine, Shanghai, Cina Translational Psychiatry 10:9 (2020)
E’ stato ipotizzato che I disordini dello spettro autistico (ASD)
possano derivare da alterazioni dello sviluppo cerebrale nei primi tempi di vita, in particolare dovute a un alterato rapporto eccitazione : inibizione (E/I). E’ stato ipotizzato che lo sbilancio E/I sia dovuto a una mancata inversione dell’attività del recettore GABA da eccitatoria a inibitoria: tale inversione, detta GABA switch, è dovuta all’attività dei trasportatori di ione cloro Cl-, soprattutto il cotrasportatore detto NKCCl. La normale attività inibitoria dei recettori GABA è associata a bassa attività del trasportatore con risultanti bassi livelli intracellulari di Cl-, mentre alti livelli di Cl- nel neurone impediscono l’instaurarsi della normale attività inibitoria. [Ricordo che il GABA (acido γ-aminobutirrico) è un neurotrasmettitore inibitorio che agisce tramite un suo recettore (GABA-A) nella membrana postsinaptica promuovendo l’entrata del Cl- ione nel neurone post-sinaptico: il cl- è normalmente più concentrato all’esterno della cellula, e la sua entrata essendo uno ione a carica negativa fa aumentare il potenziale di membrana che è negativo all’interno. La membrana così iper-polarizzata non trasmette gli stimoli (azione inibitoria). Il glutammato invece apre canali che permettono l’entrata nel neurone postsinaptico dello ione sodio Na+ positivo, per cui la membrana si depolarizza, scatenando potenziali d’azione nel neurone postsinaptico ((azione eccitatoria).]
In modelli animali di autismo la somministrazione di bumetanide, che è un inibitore del cotrasportatore NKCCl, ripristina la normale acquisizione dell’attività inibitoria del GABA. Alcuni studi clinici sembrano confermare una certa efficacia della bumetanide sui sintomi
autistici, ma non vi è alcuna diretta dimostrazione che ciò avviene tramite il ristabilirsi dell’attività inibitoria del GABA. La spettrometria di risonanza magnetica è un mezzo efficace per determinare i livelli cerebrali di GABA e glutammato; pertanto questo studio si rivolge a una diretta correlazione tra sintomatologia autistica e livelli cerebrali di GABA e glutammato. In particolare in questo studio pilota gli autori hanno studiato due
gruppi di soggetti con ASD, di età 3-6 anni, uno tenuto come controllo (41 soggetti) e l’altro trattato con 1 mg giornaliero di bumetanide per 3 mesi (42 soggetti), andando poi a determinare i sintomi autistici e i rapporti GABA / glutammato tramite risonanza magnetica in due aree corticali, la corteccia visiva e la corteccia insulare.
I risultati di questa sperimentazione mostrano che la bumetanide riduce la gravità dei sintomi ASD e che inoltre il farmaco è sicuro e non
produce effetti collaterali. Inoltre i risultati del neuroimaging con risonanza magnetica dimostrano che il rapporto GABA / glutammato diminuisce in entrambe le aree cerebrali studiate dopo somministrazione del farmaco. Inoltre vi è una stretta correlazione statistica tra miglioramento dei sintomi e riduzione del rapporto GABA / glutammato. Questi risultati forniscono una base di comprensione del meccanismo dell’efficacia clinica della bumetanide e sostengono l’ipotesi che il farmaco agisca ripristinando il normale bilancio eccitazione / inibizione nel cervello autistico promuovendo in tal modo la normale
funzione cerebrale e il comportamento sociale.
Questo studio non dimostra direttamente che il diminuito rapporto GABA / glutammato si accompagna a una normalizzazione della funzione inibitoria del GABA in seguito alla riduzione dei livelli intracellulari di Cl-, come invece dimostrato in modelli animali, e pertanto ulteriori studi sono ancora necessari. A detta degli stessi autori, questo studio ha alcuni limiti; prima di tutto è uno studio pilota con un numero limitato di casi, per cui le condizioni ottimali di risposta non sono del tutto chiare. Uno studio clinico randomizzato a doppio cieco su una popolazione molto superiore è necessario per suffragare questi dati molto promettenti. Giorgio Lenaz, Professore emerito di Biochimica, Università di Bologna
_______________________________________________ Lista di discussione autismo-biologia [email protected] ANGSA (Associazione Nazionale Genitori Soggetti Autistici). Fondazione Augusta Pini ed Istituto del Buon Pastore Onlus. Per cancellarsi dalla lista inviare un messaggio a: [email protected]
_______________________________________________ Lista di discussione autismo-biologia [email protected] ANGSA (Associazione Nazionale Genitori Soggetti Autistici). Fondazione Augusta Pini ed Istituto del Buon Pastore Onlus. Per cancellarsi dalla lista inviare un messaggio a: [email protected]
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Grazie daniela, tienici aggiornati sull'evoluzione della ricerca e, soprattutto, sulla efficacia nel tempo alla fine della cura. E anche se e quando potremmo ricorrervi. Ida Iaquinta ----- Original Message ----- From: "daniela" <[email protected]> To: "Autismo Biologia" <[email protected]> Sent: Wednesday, April 22, 2020 10:52 AM Subject: Re: [autismo-biologia] la spettrometria di risonanza magnetica in aiuto alla clinica per comprendere la fisiopatologia dell'autismo
Il 2020-04-22 08:06 Fabio a ha scritto:
Sarebbe utile sapere anche il significato di "miglioramento" dei sintomi dell'autismo cui l'articolo fa riferimento. Quali aspetti migliorano? Socializzazione? Diminuzione dell'aggressività? O cosa? Fabio Amici
I sintomi dell’autismo sono stati misurati con le scale CARS e CGI Gli item della scala CARS sono elencati ed esplicati nel sito di ANGSA Lombardia al link
http://www.angsalombardia.it/objects/scala_cars.pdf
I punteggi della scala CARS dopo trattamento con bumetanide, confrontati con i punteggi del gruppo di controllo, sono mostrati al link
https://www.nature.com/articles/s41398-020-0692-2/tables/2
Nel testo si dice The bumetanide and control groups had similar CARS total scores before treatment (Table 1), but after treatment the former had a lower total score (t77.3 = 3.35, p = 0.0012; Cohen’s d = 0.74) and less number of items ≥ 3 (t74.6 = 2.88, p = 0.0053; Cohen’s d = 0.63). I gruppi bumetanide e controllo avevano punteggi totali alla CARS simili prima del trattamento, ma dopo il trattamento il gruppo bumetanide aveva un punteggio totale più basso e un minor numero di item uguali o superiori a 3.
After correction for multiple comparisons, we found that such interaction effects were particularly significant on six subscales of CARS—namely, item 1 (impairment in human relationships; t81 = −2.85, fdr.perm.p =0.02),item 3 (inappropriate affect; t81 = −3.17, fdr.perm.p = 0.02), item 4 (bizarre use of body movement and persistence of stereotypes; t81 = −2.83, fdr.perm.p = 0.02), item 5 (peculiarities in relating to non-human objects such as toys and other materials; t81 = −2.48, fdr.perm.p = 0.046), item 7 (peculiarities of visual responsiveness; t81 = −2.44, fdr.perm.p = 0.049), and item 13 (activity level; t81 = −2.83, fdr.perm.p = 0.02)(Table 2).
Dopo correzione per multipli confronti, abbiamo trovato che questi effetti erano particolarmente significativi in sei sottoscale della CARS e precisamente Item 1 (menomazione nelle interazioni sociali) Item 3 (inappropriata risposta emotiva) Item 4 (uso bizzarro dei movimenti del corpo e persistenza di stereotipie) Item 5 (peculiarità nel relazionarsi con oggetti inanimati come giocattoli e altri materiali) Item 7 (peculiarità della risposta visiva)
Using CGI, clinical improvement was confirmed by both the improvement scale (CGI-I; kw-χ2 = 17.09, p = 3.56 × 10−5) and the efficacy index (CGI-EI; kw-χ2 = 11.89, p = 5.62 × 10−4).
Nella scala CGI il miglioramento clinico era confermato da entrambe le scale CGI – I e CGI – EI
https://it.qwe.wiki/wiki/Clinical_global_impression
L’originalità e la novità dell’articolo sta, a mio parere, nell’avere affiancato al giudizio clinico un tentativo di obiettivare dei cambiamenti di tipo molecolare che consentono una maggiore comprensione dei meccanismi fisiopatologici in modo non invasivo. Daniela Mariani Cerati
Il Mar 21 Apr 2020, 17:12 daniela <[email protected]> ha scritto:
Da almeno otto anni si parla del diuretico bumetanide come possibile
cura dell’autismo
http://autismo33.it/pipermail/autismo-biologia/2012-December/000868.html
Un recente articolo pubblicato lo scorso 27 gennaio (Zhang, L., Huang, C., Dai, Y. et al. Symptom improvement in children with autism spectrum disorder following bumetanide administration is associated with decreased GABA/glutamate ratios. Transl Psychiatry 10, 9 (2020). https://doi.org/10.1038/s41398-020-0692-2) è di grande interesse perché associa, ad una valutazione clinica sulla bumetanide, una valutazione strumentale con spettrometria di risonanza magnetica. In questo modo l’ipotesi, sinora supportata prevalentemente da modelli animali, di un alterato rapporto eccitazione: inibizione trova una conferma, almeno parziale, negli esseri umani mediante una raffinata tecnica di esplorazione funzionale in vivo.
L’articolo è in rete
https://www.nature.com/articles/s41398-020-0692-2
e ce ne dà un ampio resoconto Giorgio Lenaz, professore emerito di Chimica Biologia all’Università di Bologna
Il miglioramento dei sintomi di bambini autistici trattati con bumetanide è associato a un diminuito rapporto GABA / glutammato Zhang L et al., School of Medicine, Shanghai, Cina Translational Psychiatry 10:9 (2020)
E’ stato ipotizzato che I disordini dello spettro autistico (ASD)
possano derivare da alterazioni dello sviluppo cerebrale nei primi tempi di vita, in particolare dovute a un alterato rapporto eccitazione : inibizione (E/I). E’ stato ipotizzato che lo sbilancio E/I sia dovuto a una mancata inversione dell’attività del recettore GABA da eccitatoria a inibitoria: tale inversione, detta GABA switch, è dovuta all’attività dei trasportatori di ione cloro Cl-, soprattutto il cotrasportatore detto NKCCl. La normale attività inibitoria dei recettori GABA è associata a bassa attività del trasportatore con risultanti bassi livelli intracellulari di Cl-, mentre alti livelli di Cl- nel neurone impediscono l’instaurarsi della normale attività inibitoria. [Ricordo che il GABA (acido γ-aminobutirrico) è un neurotrasmettitore inibitorio che agisce tramite un suo recettore (GABA-A) nella membrana postsinaptica promuovendo l’entrata del Cl- ione nel neurone post-sinaptico: il cl- è normalmente più concentrato all’esterno della cellula, e la sua entrata essendo uno ione a carica negativa fa aumentare il potenziale di membrana che è negativo all’interno. La membrana così iper-polarizzata non trasmette gli stimoli (azione inibitoria). Il glutammato invece apre canali che permettono l’entrata nel neurone postsinaptico dello ione sodio Na+ positivo, per cui la membrana si depolarizza, scatenando potenziali d’azione nel neurone postsinaptico ((azione eccitatoria).]
In modelli animali di autismo la somministrazione di bumetanide, che è un inibitore del cotrasportatore NKCCl, ripristina la normale acquisizione dell’attività inibitoria del GABA. Alcuni studi clinici sembrano confermare una certa efficacia della bumetanide sui sintomi
autistici, ma non vi è alcuna diretta dimostrazione che ciò avviene tramite il ristabilirsi dell’attività inibitoria del GABA. La spettrometria di risonanza magnetica è un mezzo efficace per determinare i livelli cerebrali di GABA e glutammato; pertanto questo studio si rivolge a una diretta correlazione tra sintomatologia autistica e livelli cerebrali di GABA e glutammato. In particolare in questo studio pilota gli autori hanno studiato due
gruppi di soggetti con ASD, di età 3-6 anni, uno tenuto come controllo (41 soggetti) e l’altro trattato con 1 mg giornaliero di bumetanide per 3 mesi (42 soggetti), andando poi a determinare i sintomi autistici e i rapporti GABA / glutammato tramite risonanza magnetica in due aree corticali, la corteccia visiva e la corteccia insulare.
I risultati di questa sperimentazione mostrano che la bumetanide riduce la gravità dei sintomi ASD e che inoltre il farmaco è sicuro e non
produce effetti collaterali. Inoltre i risultati del neuroimaging con risonanza magnetica dimostrano che il rapporto GABA / glutammato diminuisce in entrambe le aree cerebrali studiate dopo somministrazione del farmaco. Inoltre vi è una stretta correlazione statistica tra miglioramento dei sintomi e riduzione del rapporto GABA / glutammato. Questi risultati forniscono una base di comprensione del meccanismo dell’efficacia clinica della bumetanide e sostengono l’ipotesi che il farmaco agisca ripristinando il normale bilancio eccitazione / inibizione nel cervello autistico promuovendo in tal modo la normale
funzione cerebrale e il comportamento sociale.
Questo studio non dimostra direttamente che il diminuito rapporto GABA / glutammato si accompagna a una normalizzazione della funzione inibitoria del GABA in seguito alla riduzione dei livelli intracellulari di Cl-, come invece dimostrato in modelli animali, e pertanto ulteriori studi sono ancora necessari. A detta degli stessi autori, questo studio ha alcuni limiti; prima di tutto è uno studio pilota con un numero limitato di casi, per cui le condizioni ottimali di risposta non sono del tutto chiare. Uno studio clinico randomizzato a doppio cieco su una popolazione molto superiore è necessario per suffragare questi dati molto promettenti. Giorgio Lenaz, Professore emerito di Biochimica, Università di Bologna
_______________________________________________ Lista di discussione autismo-biologia [email protected] ANGSA (Associazione Nazionale Genitori Soggetti Autistici). Fondazione Augusta Pini ed Istituto del Buon Pastore Onlus. Per cancellarsi dalla lista inviare un messaggio a: [email protected]
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participants (3)
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Avv. Ida Iaquinta -
daniela -
Fabio a