[autismo-biologia] I: Disturbi dello spettro autistico, alt allo sviluppo di bumetanide, era in fase III

Mar 14 Set 2021 09:48:38 CEST

Carissimi,

Le due questioni che sono state appena poste in questi giorni sono
veramente molto interessanti e meriterebbero una lunga trattazione. Molto
in breve:

1. che la bumetanide non abbia un effetto terapeutico generalizzato in
tutti i bambini/adolescenti con Disturbo di Spettro Autistico, mi pare
fosse prevedibile. Il meccanismo della possibile azione terapeutica, che è
stato per anni studiato molto bene da Ben-Ari, fa pensare che il
sottogruppo di casi che dovrebbero giovarsi di questo trattamento dovrebbe
corrispondere ai pazienti che hanno un effetto paradosso da benzodiazepine.
A tale proposito, vi segnalo due articoli di Hans Bruining che
confermerebbero questa ipotesi:

   - Bruining H, Passtoors L, Goriounova N, Jansen F, Hakvoort B, de Jonge
   M, Poil SS. Paradoxical Benzodiazepine Response: A Rationale for Bumetanide
   in Neurodevelopmental Disorders? Pediatrics. 2015 Aug;136(2):e539-43.
   doi:10.1542/peds.2014-4133. PMID: 26216321.
   - Juarez-Martinez EL, Sprengers JJ, Cristian G, Oranje B, van Andel
   DM, Avramiea AE, Simpraga S, Houtman SJ, Hardstone R, Gerver C, Jan van der
   Wilt G, Mansvelder HD, Eijkemans MJC, Linkenkaer-Hansen K, Bruining H.
   Prediction of behavioral improvement through resting-state EEG and clinical
   severity in a randomized controlled trial testing bumetanide in autism
   spectrum disorder. Biol Psychiatry Cogn Neurosci Neuroimaging. 2021 Sep
   7:S2451-9022(21)00251-2. doi:10.1016/j.bpsc.2021.08.009. Epub ahead of
   print. PMID: 34506972.

Se così fosse, sarebbe piuttosto semplice identificare il sottogruppo che
si potrebbe giovare della terapia con bumetanide, perché basterebbe
somministrare una dose-test di una benzodiazepina a breve durata d'azione
in ambiente ospedaliero (un po' come facciamo oggi con la prima dose di
metilfenidato nell'ADHD) e registrare la risposta emotiva e
comportamentale, eventualmente la risposta EEG. Potrebbe essere una
proposta da portare avanti per uno studio multicentrico, se interessa a
qualcuno.

2. Controllerò se nel nostro database abbiamo pazienti con mutazioni o
delezioni nel gene KMTC2, che regola la metilazione e demetilazione della
lisina. Mi permetto tuttavia di sottolineare la necessità di guardare con
prudenza agli studi che registrano effetti terapeutici nei modelli animali,
soprattutto nel topo, in quanto studi analoghi effettuati fino ad oggi con
molteplici modelli portatori di mutazioni/delezioni patogene nell'uomo
mostrano una maggiore resistenza del topo al danno genetico (generalmente è
il topo completamente knock-out che mostra le anomalie comportamentali più
convincenti, non l'eterozigote) e soprattutto mostrano una propensione
molto maggiore nel topo a rispondere persino in età adulta a terapie che
poi, applicate a pazienti umani, ottengono risultati nulli o marginali. La
ragione di questa differenza non è stata definita in maniera ultimativa.
Probabilmente potrebbe essere dovuta alla maggiore complessità del sistema
nervoso centrale della specie umana e a finestre ("periodi critici") di
natura epigenetica che nell'uomo, più che nel roditore, riducono la
modificabilità dei sistemi neurali. Rimane il dato di fatto che terapie in
grado di modificare positivamente il comportamento in un modello murino
rappresentano una ipotesi di lavoro, non una proposta immediatamente
trasferibile in contesto clinico.

Cari Saluti a tutti,

Antonio Persico
Univ. di Modena e Reggio Emilia

Il giorno mar 14 set 2021 alle ore 08:52 Antonio Persico <
antonio.persico a unime.it> ha scritto:

>
>
> ------------------------------
> *Da:* autismo-biologia <autismo-biologia-bounces a autismo33.it> per conto
> di Cristina Panisi <cristina.panisi01 a universitadipavia.it>
> *Inviato:* domenica 12 settembre 2021 16:48
> *A:* Autismo Biologia <autismo-biologia a autismo33.it>
> *Oggetto:* Re: [autismo-biologia] Disturbi dello spettro autistico, alt
> allo sviluppo di bumetanide, era in fase III
>
> Questo mittente potrebbe imitare un dominio associato all'organizzazione. Per
> capire quali sono i potenziali rischi, visitare il sito all'indirizzo
> <http://aka.ms/LearnAboutSenderIdentification>
>
> Colgo l’occasione di questa segnalazione di Armando Mazzoni per riprendere
> alcune considerazioni già espresse da Daniela Mariani Cerati in merito allo
> studio riguardante l’omeostasi del cloro del sistema GABAergico. “*The
> Alteration of Chloride Homeostasis/GABAergic Signaling in Brain Disorders:
> Could Oxidative Stress Play a Role*?” “L'alterazione dell'omeostasi del
> cloro/segnalazione GABAergica nei disturbi cerebrali: lo stress ossidativo
> potrebbe avere un ruolo?” https://www.mdpi.com/2076-3921/10/8/1316
> <https://eur01.safelinks.protection.outlook.com/?url=https%3A%2F%2Fwww.mdpi.com%2F2076-3921%2F10%2F8%2F1316&data=04%7C01%7Cantonio.persico%40unime.it%7C2d304e1782b94ae07a3e08d976020a38%7C84679d4583464e238c84a7304edba77f%7C0%7C0%7C637670573980453014%7CUnknown%7CTWFpbGZsb3d8eyJWIjoiMC4wLjAwMDAiLCJQIjoiV2luMzIiLCJBTiI6Ik1haWwiLCJXVCI6Mn0%3D%7C3000&sdata=K417tzBijSNRxqAtT8j3yLpIHHpH0RPtXeQJGDTGAR8%3D&reserved=0>
>
>
>
> Nato da un'intuizione di Marina Marini, immediatamente accolta con grande
> interesse, lo studio prende in considerazione lo squilibrio della
> concentrazione neuronale di cloro e la sua possibile correlazione con lo
> stress ossidativo in numerose disfunzioni del sistema nervoso centrale, tra
> cui la sindrome di Down, l'epilessia, la schizofrenia e l'autismo.
>
> La maturazione del sistema GABAergico nel corso del neurosviluppo - da
> sistema eccitatorio ad inibitorio - rappresenta un fenomeno centrale per la
> costruzione del connettoma. Ne deriva che perturbazioni precoci dello
> *shift* eccitatorio-inibitorio – che ha una regolazione epigenetica -
> avranno prevedibili conseguenze in diverse aree cerebrali, con variabili
> effetti, diretti e indiretti, su diverse funzioni.
>
> Data l'importanza di questo meccanismo, non sorprende l'interesse per la
> possibilità di correggere il disturbo attraverso un intervento
> farmacologico, soprattutto dopo la segnalazione di miglioramenti clinici
> osservati in soggetti autistici con la bumetanide (ricordo, si tratta di
> una molecola con effetto diuretico, la cui azione determina una riduzione
> della concentrazione intracellulare di cloro. La bumetanide è utilizzata,
> in particolare, per la terapia degli edemi).
>
> Lo studio realizzato con Marina Marini ha esaminato l'ipotesi di un
> impatto dello stress ossidativo sulla maturazione e la funzione del segnale
> GABAergico. La revisione della letteratura ha confermato questa ipotesi: lo
> stress ossidativo interferisce con la funzione del segnale GABAergico. Per
> quanto riguarda l'autismo, in questa lista e nei webinar degli ultimi anni,
> abbiamo spesso commentato i diversi studi di Mariana, Abruzzo, Ghezzo e
> altri collaboratori circa le numerose anomalie biochimiche correlate allo
> stress ossidativo nello spettro autistico. Pertanto, la dimostrazione della
> correlazione tra lo stress ossidativo e la perturbazione del segnale
> GABAergico e della concentrazione intraneuronale di cloro, oltre a spiegare
> uno dei possibili meccanismi attraverso il quale lo stress ossidativo
> disturba la neurotrasmissione, offre spunti di intervento.
>
> *In primis*, si conferma l'importante ruolo della prevenzione primaria
> durante la gravidanza, epoca in cui lo stress ossidativo materno-fetale può
> avere il maggiore impatto sulla maturazione del sistema GABAergico (da
> eccitatorio ad inibitorio). Inoltre, la modulazione dello stress ossidativo
> nell’autismo – attraverso un controllo della qualità della dieta e
> integrazioni valutate con competenza - sembra particolarmente interessante
> e promettente, anche in affiancamento alla terapia farmacologica.
>
> Dispiace apprendere la notizia di un trial clinico abbandonato per mancata
> dimostrazione di efficacia. Dispiace perché è una notizia che porta via
> speranze. Ugualmente, offre spunti di riflessione circa le direzioni in cui
> riporre le speranze per il futuro. La crescente complessità biologica che
> la ricerca sta mettendo in luce nello spettro autistico, rende, a mio
> parere, improbabile che un intervento farmacologico diretto verso un
> singolo bersaglio molecolare possa sortire effetti importanti su di una
> significativa parte della popolazione autistica. La questione è più
> complessa, come concludiamo nell’articolo.
>
> cp
>
>
>
> *“In conclusion, our study proposes the modulation of GABAergic signaling
> by OS as a paradigmatic situation in which suggestions provided by
> pathophysiology can inform the clinical perspective. In an era of
> personalized medicine, the biological complexity of humans makes it
> unlikely that tailored answers can be represented by single interventions,
> but rather by the capability to embrace complexity and integrate
> interventions”*
>
>
>
> “In conclusione, il nostro studio propone la modulazione della
> segnalazione GABAergica da parte dello stress ossidativo come una
> situazione paradigmatica in cui le informazioni fornite dalla
> fisiopatologia possono influire sulla prospettiva clinica. Nell'era della
> medicina personalizzata, la complessità biologica dell'essere umano rende
> improbabile che risposte su misura possano essere rappresentate da singoli
> interventi, ma piuttosto dalla capacità di abbracciare la complessità e
> integrare tra loro gli interventi”.
>
>
>
> Il giorno dom 12 set 2021 alle ore 14:27 Armando Mazzoni <
> mazzoni.armando a libero.it> ha scritto:
>
>
> https://www.pharmastar.it/news/disturbi-dello-spettro-autistico-alt-allo-sviluppo-di-bumetanide-era-in-fase-iii-36263/?fbclid=IwAR0IQpS-EsY1t1mOonddEksDVerGU5T4xfumQgueBUcPaJt3pgfO5wKukYU
> <https://eur01.safelinks.protection.outlook.com/?url=https%3A%2F%2Fwww.pharmastar.it%2Fnews%2Fdisturbi-dello-spettro-autistico-alt-allo-sviluppo-di-bumetanide-era-in-fase-iii-36263%2F%3Ffbclid%3DIwAR0IQpS-EsY1t1mOonddEksDVerGU5T4xfumQgueBUcPaJt3pgfO5wKukYU&data=04%7C01%7Cantonio.persico%40unime.it%7C2d304e1782b94ae07a3e08d976020a38%7C84679d4583464e238c84a7304edba77f%7C0%7C0%7C637670573980462969%7CUnknown%7CTWFpbGZsb3d8eyJWIjoiMC4wLjAwMDAiLCJQIjoiV2luMzIiLCJBTiI6Ik1haWwiLCJXVCI6Mn0%3D%7C3000&sdata=5%2BLNK8tUJuFBrr7IvI2oP0rAdEcDR%2FSNVk6ZAm0M0hQ%3D&reserved=0>
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