<div dir="ltr">Carissimi,<div><br></div><div>Le due questioni che sono state appena poste in questi giorni sono veramente molto interessanti e meriterebbero una lunga trattazione. Molto in breve: </div><div><br></div><div>1. che la bumetanide non abbia un effetto terapeutico generalizzato in tutti i bambini/adolescenti con Disturbo di Spettro Autistico, mi pare fosse prevedibile. Il meccanismo della possibile azione terapeutica, che è stato per anni studiato molto bene da Ben-Ari, fa pensare che il sottogruppo di casi che dovrebbero giovarsi di questo trattamento dovrebbe corrispondere ai pazienti che hanno un effetto paradosso da benzodiazepine. A tale proposito, vi segnalo due articoli di Hans Bruining che confermerebbero questa ipotesi:</div><ul><li>Bruining H, Passtoors L, Goriounova N, Jansen F, Hakvoort B, de Jonge M, Poil SS. Paradoxical Benzodiazepine Response: A Rationale for Bumetanide in Neurodevelopmental Disorders? Pediatrics. 2015 Aug;136(2):e539-43. doi:10.1542/peds.2014-4133. PMID: 26216321.</li><li>Juarez-Martinez EL, Sprengers JJ, Cristian G, Oranje B, van Andel DM, Avramiea AE, Simpraga S, Houtman SJ, Hardstone R, Gerver C, Jan van der Wilt G, Mansvelder HD, Eijkemans MJC, Linkenkaer-Hansen K, Bruining H. Prediction of behavioral improvement through resting-state EEG and clinical severity in a randomized controlled trial testing bumetanide in autism spectrum disorder. Biol Psychiatry Cogn Neurosci Neuroimaging. 2021 Sep 7:S2451-9022(21)00251-2. doi:10.1016/j.bpsc.2021.08.009. Epub ahead of print. PMID: 34506972.</li></ul><div>Se così fosse, sarebbe piuttosto semplice identificare il sottogruppo che si potrebbe giovare della terapia con bumetanide, perché basterebbe somministrare una dose-test di una benzodiazepina a breve durata d'azione in ambiente ospedaliero (un po' come facciamo oggi con la prima dose di metilfenidato nell'ADHD) e registrare la risposta emotiva e comportamentale, eventualmente la risposta EEG. Potrebbe essere una proposta da portare avanti per uno studio multicentrico, se interessa a qualcuno.</div><div><br></div><div>2. Controllerò se nel nostro database abbiamo pazienti con mutazioni o delezioni nel gene KMTC2, che regola la metilazione e demetilazione della lisina. Mi permetto tuttavia di sottolineare la necessità di guardare con prudenza agli studi che registrano effetti terapeutici nei modelli animali, soprattutto nel topo, in quanto studi analoghi effettuati fino ad oggi con molteplici modelli portatori di mutazioni/delezioni patogene nell'uomo mostrano una maggiore resistenza del topo al danno genetico (generalmente è il topo completamente knock-out che mostra le anomalie comportamentali più convincenti, non l'eterozigote) e soprattutto mostrano una propensione molto maggiore nel topo a rispondere persino in età adulta a terapie che poi, applicate a pazienti umani, ottengono risultati nulli o marginali. La ragione di questa differenza non è stata definita in maniera ultimativa. Probabilmente potrebbe essere dovuta alla maggiore complessità del sistema nervoso centrale della specie umana e a finestre ("periodi critici") di natura epigenetica che nell'uomo, più che nel roditore, riducono la modificabilità dei sistemi neurali. Rimane il dato di fatto che terapie in grado di modificare positivamente il comportamento in un modello murino rappresentano una ipotesi di lavoro, non una proposta immediatamente trasferibile in contesto clinico.</div><div><br></div><div>Cari Saluti a tutti,</div><div><br></div><div>Antonio Persico</div><div>Univ. di Modena e Reggio Emilia   <br></div></div><br><div class="gmail_quote"><div dir="ltr" class="gmail_attr">Il giorno mar 14 set 2021 alle ore 08:52 Antonio Persico <<a href="mailto:antonio.persico@unime.it" target="_blank">antonio.persico@unime.it</a>> ha scritto:<br></div><blockquote class="gmail_quote" style="margin:0px 0px 0px 0.8ex;border-left:1px solid rgb(204,204,204);padding-left:1ex">




<div dir="ltr">
<div style="font-family:Calibri,Arial,Helvetica,sans-serif;font-size:12pt;color:rgb(0,0,0)">
<br>
</div>
<div>
<div style="font-family:Calibri,Arial,Helvetica,sans-serif;font-size:12pt;color:rgb(0,0,0)">
<br>
</div>
<div id="gmail-m_876382683915271786gmail-m_4394493834450281400appendonsend"></div>
<hr style="display:inline-block;width:98%">
<div id="gmail-m_876382683915271786gmail-m_4394493834450281400divRplyFwdMsg" dir="ltr"><font face="Calibri, sans-serif" color="#000000" style="font-size:11pt"><b>Da:</b> autismo-biologia <<a href="mailto:autismo-biologia-bounces@autismo33.it" target="_blank">autismo-biologia-bounces@autismo33.it</a>> per conto di Cristina Panisi <<a href="mailto:cristina.panisi01@universitadipavia.it" target="_blank">cristina.panisi01@universitadipavia.it</a>><br>
<b>Inviato:</b> domenica 12 settembre 2021 16:48<br>
<b>A:</b> Autismo Biologia <<a href="mailto:autismo-biologia@autismo33.it" target="_blank">autismo-biologia@autismo33.it</a>><br>
<b>Oggetto:</b> Re: [autismo-biologia] Disturbi dello spettro autistico, alt allo sviluppo di bumetanide, era in fase III</font>
<div> </div>
</div>
<div>
<table border="0" cellspacing="0" cellpadding="0" width="100%" align="left" style="border:0px;display:table;width:100%;table-layout:fixed;float:none">
<tbody>
<tr>
<td valign="middle" width="1px" bgcolor="#A6A6A6" cellpadding="7px 2px 7px 2px" style="padding:7px 2px;background-color:rgb(166,166,166)">
</td>
<td valign="middle" width="100%" bgcolor="#EAEAEA" cellpadding="7px 5px 7px 15px" color="#212121" style="width:100%;background-color:rgb(234,234,234);padding:7px 5px 7px 15px;font-family:wf_segoe-ui_normal,"Segoe UI","Segoe WP",Tahoma,Arial,sans-serif;font-size:12px;font-weight:normal;color:rgb(33,33,33);text-align:left">
<div>Questo mittente potrebbe imitare un dominio associato all'organizzazione. <a href="http://aka.ms/LearnAboutSenderIdentification" target="_blank">
Per capire quali sono i potenziali rischi, visitare il sito all'indirizzo</a></div>
</td>
<td valign="middle" align="left" width="75px" bgcolor="#EAEAEA" cellpadding="7px 5px 7px 5px" color="#212121" style="width:75px;background-color:rgb(234,234,234);padding:7px 5px;font-family:wf_segoe-ui_normal,"Segoe UI","Segoe WP",Tahoma,Arial,sans-serif;font-size:12px;font-weight:normal;color:rgb(33,33,33);text-align:left">
</td>
</tr>
</tbody>
</table>
<div>
<div dir="ltr">
<div dir="ltr">
<p style="margin:0cm;font-size:12pt;font-family:Calibri,sans-serif">
<span style="font-family:"Palatino Linotype",serif">Colgo l’occasione di questa segnalazione di Armando Mazzoni per riprendere alcune considerazioni già espresse da Daniela Mariani Cerati in merito allo studio riguardante l’omeostasi del cloro del sistema GABAergico.
</span><span lang="EN-US" style="font-family:"Palatino Linotype",serif">“<i>The Alteration of Chloride Homeostasis/GABAergic Signaling in Brain Disorders: Could Oxidative Stress Play a Role</i>?”
</span><span style="font-family:"Palatino Linotype",serif">“</span><span style="font-family:"Palatino Linotype",serif">L'alterazione dell'omeostasi del cloro/segnalazione GABAergica nei disturbi cerebrali: lo stress ossidativo potrebbe avere un ruolo?”
<a href="https://eur01.safelinks.protection.outlook.com/?url=https%3A%2F%2Fwww.mdpi.com%2F2076-3921%2F10%2F8%2F1316&data=04%7C01%7Cantonio.persico%40unime.it%7C2d304e1782b94ae07a3e08d976020a38%7C84679d4583464e238c84a7304edba77f%7C0%7C0%7C637670573980453014%7CUnknown%7CTWFpbGZsb3d8eyJWIjoiMC4wLjAwMDAiLCJQIjoiV2luMzIiLCJBTiI6Ik1haWwiLCJXVCI6Mn0%3D%7C3000&sdata=K417tzBijSNRxqAtT8j3yLpIHHpH0RPtXeQJGDTGAR8%3D&reserved=0" style="color:rgb(5,99,193);text-decoration:underline" target="_blank">
https://www.mdpi.com/2076-3921/10/8/1316</a><span></span></span></p>
<p style="margin:0cm;font-size:12pt;font-family:Calibri,sans-serif">
<span style="font-family:"Palatino Linotype",serif"><span> </span></span></p>
<p style="margin:0cm;font-size:12pt;font-family:Calibri,sans-serif">
<span style="font-family:"Palatino Linotype",serif">Nato da un'intuizione di Marina Marini, immediatamente accolta con grande interesse, lo studio prende in considerazione lo squilibrio della concentrazione neuronale di cloro e la sua possibile correlazione
 con lo stress ossidativo in numerose disfunzioni del sistema nervoso centrale, tra cui la sindrome di Down, l'epilessia, la schizofrenia e l'autismo.
<span></span></span></p>
<p style="margin:0cm;font-size:12pt;font-family:Calibri,sans-serif">
<span style="font-family:"Palatino Linotype",serif">La maturazione del sistema GABAergico nel corso del neurosviluppo - da sistema eccitatorio ad inibitorio - rappresenta un fenomeno centrale per la costruzione del connettoma. Ne deriva che perturbazioni precoci
 dello <i>shift</i> eccitatorio-inibitorio – che ha una regolazione epigenetica - avranno prevedibili conseguenze in diverse aree cerebrali, con variabili effetti, diretti e indiretti, su diverse funzioni.<span></span></span></p>
<p style="margin:0cm;font-size:12pt;font-family:Calibri,sans-serif">
<span style="font-family:"Palatino Linotype",serif">Data l'importanza di questo meccanismo, non sorprende l'interesse per la possibilità di correggere il disturbo attraverso un intervento farmacologico, soprattutto dopo la segnalazione di miglioramenti clinici
 osservati in soggetti autistici con la bumetanide (ricordo, si tratta di una molecola con effetto diuretico, la cui azione determina una riduzione della concentrazione intracellulare di cloro. La bumetanide è utilizzata, in particolare, per la terapia degli
 edemi).<span></span></span></p>
<p style="margin:0cm;font-size:12pt;font-family:Calibri,sans-serif">
<span style="font-family:"Palatino Linotype",serif">Lo studio realizzato con Marina Marini ha esaminato l'ipotesi di un impatto dello stress ossidativo sulla maturazione e la funzione del segnale GABAergico. La revisione della letteratura ha confermato questa
 ipotesi: lo stress ossidativo interferisce con la funzione del segnale GABAergico. Per quanto riguarda l'autismo, in questa lista e nei webinar degli ultimi anni, abbiamo spesso commentato i diversi studi di Mariana, Abruzzo, Ghezzo e altri collaboratori circa
 le numerose anomalie biochimiche correlate allo stress ossidativo nello spettro autistico. Pertanto, la dimostrazione della correlazione tra lo stress ossidativo e la perturbazione del segnale GABAergico e della concentrazione intraneuronale di cloro, oltre
 a spiegare uno dei possibili meccanismi attraverso il quale lo stress ossidativo disturba la neurotrasmissione, offre spunti di intervento.<span></span></span></p>
<p style="margin:0cm;font-size:12pt;font-family:Calibri,sans-serif">
<i><span style="font-family:"Palatino Linotype",serif">In primis</span></i><span style="font-family:"Palatino Linotype",serif">, si conferma l'importante ruolo della prevenzione primaria durante la gravidanza, epoca in cui lo stress ossidativo materno-fetale
 può avere il maggiore impatto sulla maturazione del sistema GABAergico (da eccitatorio ad inibitorio). Inoltre, la modulazione dello stress ossidativo nell’autismo – attraverso un controllo della qualità della dieta e integrazioni valutate con competenza -
 sembra particolarmente interessante e promettente, anche in affiancamento alla terapia farmacologica.
<span></span></span></p>
<p style="margin:0cm;font-size:12pt;font-family:Calibri,sans-serif">
<span style="font-family:"Palatino Linotype",serif">Dispiace apprendere la notizia di un trial clinico abbandonato per mancata dimostrazione di efficacia. Dispiace perché è una notizia che porta via speranze. Ugualmente, offre spunti di riflessione circa le
 direzioni in cui riporre le speranze per il futuro. La crescente complessità biologica che la ricerca sta mettendo in luce nello spettro autistico, rende, a mio parere, improbabile che un intervento farmacologico diretto verso un singolo bersaglio molecolare
 possa sortire effetti importanti su di una significativa parte della popolazione autistica. La questione è più complessa, come concludiamo nell’articolo.<span></span></span></p>
<p style="margin:0cm;font-size:12pt;font-family:Calibri,sans-serif">
<span lang="EN-US" style="font-family:"Palatino Linotype",serif">cp<span></span></span></p>
<p style="margin:0cm;font-size:12pt;font-family:Calibri,sans-serif">
<span lang="EN-US" style="font-family:"Palatino Linotype",serif"><span> </span></span></p>
<p style="margin:0cm;font-size:12pt;font-family:Calibri,sans-serif">
<i><span lang="EN-US" style="font-family:"Palatino Linotype",serif">“In conclusion, our study proposes the modulation of GABAergic signaling by OS as a paradigmatic situation in which suggestions provided by pathophysiology can inform the clinical perspective.
 In an era of personalized medicine, the biological complexity of humans makes it unlikely that tailored answers can be represented by single interventions, but rather by the capability to embrace complexity and integrate interventions”<span></span></span></i></p>
<p style="margin:0cm;font-size:12pt;font-family:Calibri,sans-serif">
<span lang="EN-US" style="font-family:"Palatino Linotype",serif"><span> </span></span></p>
<p style="margin:0cm;font-size:12pt;font-family:Calibri,sans-serif">
<span style="font-family:"Palatino Linotype",serif">“In conclusione, il nostro studio propone la modulazione della segnalazione GABAergica da parte dello stress ossidativo come una situazione paradigmatica in cui le informazioni fornite dalla fisiopatologia
 possono influire sulla prospettiva clinica. Nell'era della medicina personalizzata, la complessità biologica dell'essere umano rende improbabile che risposte su misura possano essere rappresentate da singoli interventi, ma piuttosto dalla capacità di abbracciare
 la complessità e integrare tra loro gli interventi”.<span></span></span></p>
<p style="margin:0cm;font-size:12pt;font-family:Calibri,sans-serif">
<span style="font-family:"Palatino Linotype",serif"><span> </span></span></p>
</div>
<br>
<div>
<div dir="ltr">Il giorno dom 12 set 2021 alle ore 14:27 Armando Mazzoni <<a href="mailto:mazzoni.armando@libero.it" target="_blank">mazzoni.armando@libero.it</a>> ha scritto:<br>
</div>
<blockquote style="margin:0px 0px 0px 0.8ex;border-left:1px solid rgb(204,204,204);padding-left:1ex">
<div dir="auto"><a href="https://eur01.safelinks.protection.outlook.com/?url=https%3A%2F%2Fwww.pharmastar.it%2Fnews%2Fdisturbi-dello-spettro-autistico-alt-allo-sviluppo-di-bumetanide-era-in-fase-iii-36263%2F%3Ffbclid%3DIwAR0IQpS-EsY1t1mOonddEksDVerGU5T4xfumQgueBUcPaJt3pgfO5wKukYU&data=04%7C01%7Cantonio.persico%40unime.it%7C2d304e1782b94ae07a3e08d976020a38%7C84679d4583464e238c84a7304edba77f%7C0%7C0%7C637670573980462969%7CUnknown%7CTWFpbGZsb3d8eyJWIjoiMC4wLjAwMDAiLCJQIjoiV2luMzIiLCJBTiI6Ik1haWwiLCJXVCI6Mn0%3D%7C3000&sdata=5%2BLNK8tUJuFBrr7IvI2oP0rAdEcDR%2FSNVk6ZAm0M0hQ%3D&reserved=0" target="_blank">https://www.pharmastar.it/news/disturbi-dello-spettro-autistico-alt-allo-sviluppo-di-bumetanide-era-in-fase-iii-36263/?fbclid=IwAR0IQpS-EsY1t1mOonddEksDVerGU5T4xfumQgueBUcPaJt3pgfO5wKukYU</a><br>
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<div dir="ltr">Inviato da iPhone</div>
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Lista di discussione autismo-biologia<br>
<a href="mailto:autismo-biologia@autismo33.it" target="_blank">autismo-biologia@autismo33.it</a><br>
ANGSA (Associazione Nazionale Genitori Persone con Autismo dell'Emilia Romagna.<br>
Per cancellarsi dalla lista inviare un messaggio a: <a href="mailto:valerio.mezzogori@autismo33.it" target="_blank">
valerio.mezzogori@autismo33.it</a></blockquote>
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