[autismo-biologia] Bumetanide: nuove sperimentazioni su sottogruppi selezionati?

[daniela]

Il 2021-09-14 09:48 Antonio PERSICO ha scritto:
> Carissimi,
> 
> Le due questioni che sono state appena poste in questi giorni sono
> veramente molto interessanti e meriterebbero una lunga trattazione.
> Molto in breve:
> 
> 1. che la bumetanide non abbia un effetto terapeutico generalizzato in
> tutti i bambini/adolescenti con Disturbo di Spettro Autistico, mi pare
> fosse prevedibile. Il meccanismo della possibile azione terapeutica,
> che è stato per anni studiato molto bene da Ben-Ari, fa pensare che
> il sottogruppo di casi che dovrebbero giovarsi di questo trattamento
> dovrebbe corrispondere ai pazienti che hanno un effetto paradosso da
> benzodiazepine. A tale proposito, vi segnalo due articoli di Hans
> Bruining che confermerebbero questa ipotesi:
> 
> 	* Bruining H, Passtoors L, Goriounova N, Jansen F, Hakvoort B, de
> Jonge M, Poil SS. Paradoxical Benzodiazepine Response: A Rationale for
> Bumetanide in Neurodevelopmental Disorders? Pediatrics. 2015
> Aug;136(2):e539-43. doi:10.1542/peds.2014-4133. PMID: 26216321.
> 	* Juarez-Martinez EL, Sprengers JJ, Cristian G, Oranje B, van Andel
> DM, Avramiea AE, Simpraga S, Houtman SJ, Hardstone R, Gerver C, Jan
> van der Wilt G, Mansvelder HD, Eijkemans MJC, Linkenkaer-Hansen K,
> Bruining H. Prediction of behavioral improvement through resting-state
> EEG and clinical severity in a randomized controlled trial testing
> bumetanide in autism spectrum disorder. Biol Psychiatry Cogn Neurosci
> Neuroimaging. 2021 Sep 7:S2451-9022(21)00251-2.
> doi:10.1016/j.bpsc.2021.08.009. Epub ahead of print. PMID: 34506972.
> 
> Se così fosse, sarebbe piuttosto semplice identificare il sottogruppo
> che si potrebbe giovare della terapia con bumetanide, perché
> basterebbe somministrare una dose-test di una benzodiazepina a breve
> durata d'azione in ambiente ospedaliero (un po' come facciamo oggi con
> la prima dose di metilfenidato nell'ADHD) e registrare la risposta
> emotiva e comportamentale, eventualmente la risposta EEG. Potrebbe
> essere una proposta da portare avanti per uno studio multicentrico, se
> interessa a qualcuno.

> 
> Cari Saluti a tutti,
> 
> Antonio Persico
> Univ. di Modena e Reggio Emilia
> 


Ho letto i due articoli segnalati da Antonio Persico.

Il primo https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26216321/

è un case report nel quale una bambina di 10 anni aveva avuto un effetto 
paradosso, ovvero si era agitata, anziché calmarsi, dopo assunzione di 
clobazam, una benzodiazepina.

La risposta paradossa alle benzodiazpine era uno degli elementi che 
avevano indotto Ben Ari a pensare che nei neuroni dei bambini con 
autismo ci fosse un eccesso di Cloro e che pertanto potessero rispondere 
positivamente alla terapia con bumetanide.
Da qui l’idea di somministrare il diuretico, che in questo caso ha dato 
risultati francamente positivi.

Mi sembra una buona idea quella di disegnare una sperimentazione 
controllata con bumetanide solo ai soggetti che rispondono in modo 
paradosso ad una benzodiazepina a breve durata d’azione.
Non vorrei che il comitato etico la bocciasse.
Ho l’impressione che i comitati etici non si rendano conto del 
grandissimo bisogno di terapie innovative per i disturbi del 
neurosviluppo e che mettano il freno a mano là dove ci vorrebbe 
l’acceleratore.

Nel secondo articolo gli autori hanno identificato un sottogruppo di 
pazienti nei quali la bumetanide era superiore al placebo nell’indurre 
un miglioramento limitatamente ai  comportamenti ripetitivi e hanno 
cercato degli elementi predittivi.
Li hanno trovati nel test RBS-R (repetitive behaviour scale-revised), 
nel senso che a maggiori punteggi corrispondeva una migliore risposta al 
farmaco,  e nell’EEG “with the most frequently selected absolute alpha 
power and fE/I in the parietal and central-parietal regions are most 
informative in predicting clinical improvement”

Alla luce di quanto sopra le sperimentazioni sulla bumetanide 
nell’autismo non si dovrebbero fermare, ma dovrebbero proseguire su 
gruppi selezionati in base a marcatori clinici e  strumentali, 
eventualmente con un outcome limitato ai comportamenti ripetitivi e, se 
la  sperimentazione avesse successo anche solo per i comportamenti 
ripetitivi, questo potrebbe portare ad un notevole miglioramento della 
qualità della vita di molte persone con autismo

      Daniela Mariani Cerati