[autismo-biologia] The Alteration of Chloride Homeostasis/GABAergic Signaling in Brain Disorders: Could Oxidative Stress Play a Role?

[daniela]

Quando anni fa era comparso un articolo che prendeva in considerazione 
un diuretico per la cura dell’autismo, la compianta Sonia Zen ha chiesto 
alla lista se si trattava di uno scherzo o dell’ennesima bufala.

http://autismo33.it/pipermail/autismo-biologia/2012-December/000868.html

Quando l’estate scorsa su questo stesso blog

http://autismo33.it/pipermail/autismo-biologia/2021-February/004099.html

davamo notizia di una nuova molecola sintetizzata da studiosi italiani 
che avrebbe potuto svolgere lo stesso ruolo benefico del diuretico, ma 
senza gli effetti diuretici, la prof.ssa Marini si è posta una semplice 
domanda: come è possibile che la modifica di una singola caratteristica 
biochimica abbia effetto su una patologia così eterogenea come 
l’autismo?

Ma ricordiamo i fatti. Il diuretico in questione è il bumetamide e da 
tempo si sta sperimentando la sua efficacia in diversi disturbi che 
coinvolgono il sistema nervoso centrale, non solo nell’autismo. Alla 
base c’è l’osservazione, nota da tempo, che nell’autismo, come per altro 
nell’epilessia e in altri stati patologici, tra i segnali che i neuroni 
del cervello si scambiano tra loro, in particolare per effetto del 
neurotrasmettitore GABA (acido gamma-amino-butirrico), tendono a 
prevalere i segnali “eccitatori” rispetto a quelli “inibitori”, e questo 
a causa dell’eccessiva concentrazione di cloro all’interno delle cellule 
che ricevono il segnale GABA. A sua volta, la concentrazione del cloro è 
regolata essenzialmente da due trasportatori, uno dei quali tende a far 
entrare il cloro nelle cellule e l’altro a farlo uscire. Inoltre, questi 
trasportatori sono controllati da una gran quantità di altre molecole 
che vigilano sulla concentrazione del cloro in maniera molto precisa in 
dipendenza delle varie situazioni fisiologiche o di stati patologici. 
Durante lo sviluppo embrionale e fetale, ad esempio, le cellule nervose 
hanno una concentrazione di cloro più elevata che dopo la nascita e si 
può pensare che nelle patologie del neurosviluppo sia stata disturbata 
la transizione maturativa verso concentrazioni di cloro più basse. Da 
notare, inoltre, che la concentrazione del cloro viene regolata dagli 
stessi trasportatori cellulari in tutte le cellule, non solo in quelle 
nervose, e che essa svolge ruoli diversi in cellule diverse. Ad esempio, 
nelle cellule renali essa contribuisce a regolare la diuresi. Infatti, 
il bumetanide agisce inibendo il trasportatore del cloro che tende a 
farne aumentare la concentrazione all’interno delle cellule. Poiché il 
bumetanide agisce sia a livello cerebrale sia renale, esso raggiunge lo 
scopo di portare a un calo della concentrazione di cloro in entrambi i 
distretti, con conseguente effetto diuretico, mentre la nuova molecola 
messa a punto all’IIT di Genova, agisce solo sui neuroni.
Lasciamo ora la parola alla Marini, che ci dice:

  “La domanda “ingenua” che mi sono posta è come sia possibile che i 
neuroni che rispondono al GABA abbiano un eccesso di concentrazione di 
cloro in TUTTI i soggetti con autismo, che sappiamo essere così diversi 
tra loro dal punto di vista genetico, oltre che clinico? E, cosa ancora 
più paradossale, come è possibile che lo stesso problema di 
concentrazione del cloro sia presente in persone con disturbi così 
diversi come epilessia, schizofrenia, sindrome di Down (e probabilmente 
anche altri)? Eppure, le persone con mutazioni nei geni codificanti i 
due trasportatori del cloro sono una strettissima minoranza!
Qui il mio background mi è venuto in aiuto. Per decenni ho studiato gli 
effetti dei cosiddetti radicali liberi, i quali, a bassissima 
concentrazione, sono utilizzati dall’organismo come “segnali di 
regolazione”, a più alta concentrazione sregolano i segnali stessi e a 
concentrazione ancora maggiore provocano il cosiddetto “stress 
ossidativo” e vanno a danneggiare molecole e strutture cellulari. 
Insieme a colleghi e collaboratori, ho osservato come nell’autismo si 
verifichi in effetti stress ossidativo, che, insieme all’infiammazione 
che ad esso è associata, altera diversi parametri fisiologici. Lo stesso 
stress ossidativo è stato osservato da altri studiosi anche 
nell’epilessia, nella schizofrenia, della sindrome di Down. Possibile 
che sia esso che contribuisce all’alterazione della concentrazione di 
cloro nei neuroni e che sia quindi l’elemento unificante in questa 
storia?
Su questa base, ho esaminato diversi elementi che contribuiscono a 
regolare i trasportatori del cloro nei neuroni e ho riscontrato numerosi 
esempi (molecole e sequenze di segnalazione) in cui la presenza di 
radicali liberi potrebbe avere un ruolo regolatorio significativo. 
Quindi la risposta che mi sono data è: Sì, lo stress ossidativo potrebbe 
essere una causa o una concausa di questa alterazione della 
concentrazione di cloro!
Ma vediamo come si genera un solo esito in pazienti così diversi tra 
loro. Prendiamo ad esempio il trasportatore che fa fuoriuscire il cloro 
dalla cellula in maniera da mantenerne bassa la concentrazione. È vero 
che alla base della sua insufficienza potrebbe esservi una mutazione 
genica, ma questo è un caso rarissimo. Potrebbe però essere stato 
inattivato da un enzima (OSR1) che agisce solo in presenza di stress 
ossidativo; oppure, a causa di una disfunzione mitocondriale (anch’essa 
associata allo stress ossidativo), potrebbe non ricevere sufficiente 
energia per svolgere il suo compito; oppure, le alterazioni della 
membrana cellulare, anch’esse dovute allo stress ossidativo, potrebbero 
impedire la sua corretta disposizione spaziale o rendere meno efficiente 
un altro enzima che abitualmente gli fornisce il potassio di cui ha 
bisogno per svolgere il suo ruolo; oppure, ancora, la sua sintesi 
potrebbe essere diminuita per effetto di IL-1β, una citochina che viene 
sintetizzata in caso di infiammazione (della madre gravida o del neonato 
stesso) o per effetto di un “interferente endocrino” come il bisfenolo 
A, una sostanza che è ancora utilizzata in materiali di plastica che 
vengono a contatto con gli alimenti. E potrebbero esserci anche altre 
cause… In breve, il risultato finale di tutte queste possibili 
situazioni simulerebbe gli effetti di una mutazione genica che invece 
non c’è.”
Gli insegnamenti da trarre da queste considerazioni sono molteplici. 
Innanzitutto, è chiaro che la regolazione della concentrazione del cloro 
in neuroni che rispondono ai segnali GABA è centrale per il buon 
funzionamento cerebrale e che una sua disfunzione può essere presente in 
numerose patologie del sistema nervoso e in vari disturbi del 
neurosviluppo, e non solo nell’autismo. Secondariamente, bisognerebbe 
studiare di più queste alterazioni, quindi ci vuole più ricerca… e forse 
la ricerca genetica non è la più attuale ma, chissà perché, è ancora la 
più finanziata…. Terzo, ma forse avrei dovuto mettere questo punto come 
primo, c’è l’opportunità di intervenire, sia nella prevenzione, sia 
forse nella terapia: se non tutto è scritto nei geni, si può evitare una 
“scorretta lettura” di geni altrimenti sani: per esempio, si può cercare 
di evitare il contatto con sostanze inquinanti, prestare molta 
attenzione alla sovra-attivazione del sistema immunitario nella madre e 
nel neonato, assumere, se è il caso, antiossidanti, anche in dosi 
massicce. Insomma, la ricerca di base può offrire uno sguardo nuovo a un 
problema “vecchio” ed essere di aiuto ai pazienti e alle famiglie"

Queste considerazioni e questi ragionamenti sono confluiti in un 
interessante articolo scritto con l’indispensabile collaborazione di due 
valide ricercatrici che i lettori di questo blog ben conoscono: 
Provvidenza Abruzzo e Cristina Panisi. Esso è appena stato pubblicato su 
“Antioxidants” ed è liberamente scaricabile accedendo a

https://www.mdpi.com/2076-3921/10/8/1316/pdf

      Daniela Mariani Cerati