[autismo-biologia] The Alteration of Chloride Homeostasis/GABAergic Signaling in Brain Disorders: Could Oxidative Stress Play a Role?
daniela
daniela a autismo33.it
Dom 22 Ago 2021 23:12:44 CEST
Quando anni fa era comparso un articolo che prendeva in considerazione
un diuretico per la cura dell’autismo, la compianta Sonia Zen ha chiesto
alla lista se si trattava di uno scherzo o dell’ennesima bufala.
http://autismo33.it/pipermail/autismo-biologia/2012-December/000868.html
Quando l’estate scorsa su questo stesso blog
http://autismo33.it/pipermail/autismo-biologia/2021-February/004099.html
davamo notizia di una nuova molecola sintetizzata da studiosi italiani
che avrebbe potuto svolgere lo stesso ruolo benefico del diuretico, ma
senza gli effetti diuretici, la prof.ssa Marini si è posta una semplice
domanda: come è possibile che la modifica di una singola caratteristica
biochimica abbia effetto su una patologia così eterogenea come
l’autismo?
Ma ricordiamo i fatti. Il diuretico in questione è il bumetamide e da
tempo si sta sperimentando la sua efficacia in diversi disturbi che
coinvolgono il sistema nervoso centrale, non solo nell’autismo. Alla
base c’è l’osservazione, nota da tempo, che nell’autismo, come per altro
nell’epilessia e in altri stati patologici, tra i segnali che i neuroni
del cervello si scambiano tra loro, in particolare per effetto del
neurotrasmettitore GABA (acido gamma-amino-butirrico), tendono a
prevalere i segnali “eccitatori” rispetto a quelli “inibitori”, e questo
a causa dell’eccessiva concentrazione di cloro all’interno delle cellule
che ricevono il segnale GABA. A sua volta, la concentrazione del cloro è
regolata essenzialmente da due trasportatori, uno dei quali tende a far
entrare il cloro nelle cellule e l’altro a farlo uscire. Inoltre, questi
trasportatori sono controllati da una gran quantità di altre molecole
che vigilano sulla concentrazione del cloro in maniera molto precisa in
dipendenza delle varie situazioni fisiologiche o di stati patologici.
Durante lo sviluppo embrionale e fetale, ad esempio, le cellule nervose
hanno una concentrazione di cloro più elevata che dopo la nascita e si
può pensare che nelle patologie del neurosviluppo sia stata disturbata
la transizione maturativa verso concentrazioni di cloro più basse. Da
notare, inoltre, che la concentrazione del cloro viene regolata dagli
stessi trasportatori cellulari in tutte le cellule, non solo in quelle
nervose, e che essa svolge ruoli diversi in cellule diverse. Ad esempio,
nelle cellule renali essa contribuisce a regolare la diuresi. Infatti,
il bumetanide agisce inibendo il trasportatore del cloro che tende a
farne aumentare la concentrazione all’interno delle cellule. Poiché il
bumetanide agisce sia a livello cerebrale sia renale, esso raggiunge lo
scopo di portare a un calo della concentrazione di cloro in entrambi i
distretti, con conseguente effetto diuretico, mentre la nuova molecola
messa a punto all’IIT di Genova, agisce solo sui neuroni.
Lasciamo ora la parola alla Marini, che ci dice:
“La domanda “ingenua” che mi sono posta è come sia possibile che i
neuroni che rispondono al GABA abbiano un eccesso di concentrazione di
cloro in TUTTI i soggetti con autismo, che sappiamo essere così diversi
tra loro dal punto di vista genetico, oltre che clinico? E, cosa ancora
più paradossale, come è possibile che lo stesso problema di
concentrazione del cloro sia presente in persone con disturbi così
diversi come epilessia, schizofrenia, sindrome di Down (e probabilmente
anche altri)? Eppure, le persone con mutazioni nei geni codificanti i
due trasportatori del cloro sono una strettissima minoranza!
Qui il mio background mi è venuto in aiuto. Per decenni ho studiato gli
effetti dei cosiddetti radicali liberi, i quali, a bassissima
concentrazione, sono utilizzati dall’organismo come “segnali di
regolazione”, a più alta concentrazione sregolano i segnali stessi e a
concentrazione ancora maggiore provocano il cosiddetto “stress
ossidativo” e vanno a danneggiare molecole e strutture cellulari.
Insieme a colleghi e collaboratori, ho osservato come nell’autismo si
verifichi in effetti stress ossidativo, che, insieme all’infiammazione
che ad esso è associata, altera diversi parametri fisiologici. Lo stesso
stress ossidativo è stato osservato da altri studiosi anche
nell’epilessia, nella schizofrenia, della sindrome di Down. Possibile
che sia esso che contribuisce all’alterazione della concentrazione di
cloro nei neuroni e che sia quindi l’elemento unificante in questa
storia?
Su questa base, ho esaminato diversi elementi che contribuiscono a
regolare i trasportatori del cloro nei neuroni e ho riscontrato numerosi
esempi (molecole e sequenze di segnalazione) in cui la presenza di
radicali liberi potrebbe avere un ruolo regolatorio significativo.
Quindi la risposta che mi sono data è: Sì, lo stress ossidativo potrebbe
essere una causa o una concausa di questa alterazione della
concentrazione di cloro!
Ma vediamo come si genera un solo esito in pazienti così diversi tra
loro. Prendiamo ad esempio il trasportatore che fa fuoriuscire il cloro
dalla cellula in maniera da mantenerne bassa la concentrazione. È vero
che alla base della sua insufficienza potrebbe esservi una mutazione
genica, ma questo è un caso rarissimo. Potrebbe però essere stato
inattivato da un enzima (OSR1) che agisce solo in presenza di stress
ossidativo; oppure, a causa di una disfunzione mitocondriale (anch’essa
associata allo stress ossidativo), potrebbe non ricevere sufficiente
energia per svolgere il suo compito; oppure, le alterazioni della
membrana cellulare, anch’esse dovute allo stress ossidativo, potrebbero
impedire la sua corretta disposizione spaziale o rendere meno efficiente
un altro enzima che abitualmente gli fornisce il potassio di cui ha
bisogno per svolgere il suo ruolo; oppure, ancora, la sua sintesi
potrebbe essere diminuita per effetto di IL-1β, una citochina che viene
sintetizzata in caso di infiammazione (della madre gravida o del neonato
stesso) o per effetto di un “interferente endocrino” come il bisfenolo
A, una sostanza che è ancora utilizzata in materiali di plastica che
vengono a contatto con gli alimenti. E potrebbero esserci anche altre
cause… In breve, il risultato finale di tutte queste possibili
situazioni simulerebbe gli effetti di una mutazione genica che invece
non c’è.”
Gli insegnamenti da trarre da queste considerazioni sono molteplici.
Innanzitutto, è chiaro che la regolazione della concentrazione del cloro
in neuroni che rispondono ai segnali GABA è centrale per il buon
funzionamento cerebrale e che una sua disfunzione può essere presente in
numerose patologie del sistema nervoso e in vari disturbi del
neurosviluppo, e non solo nell’autismo. Secondariamente, bisognerebbe
studiare di più queste alterazioni, quindi ci vuole più ricerca… e forse
la ricerca genetica non è la più attuale ma, chissà perché, è ancora la
più finanziata…. Terzo, ma forse avrei dovuto mettere questo punto come
primo, c’è l’opportunità di intervenire, sia nella prevenzione, sia
forse nella terapia: se non tutto è scritto nei geni, si può evitare una
“scorretta lettura” di geni altrimenti sani: per esempio, si può cercare
di evitare il contatto con sostanze inquinanti, prestare molta
attenzione alla sovra-attivazione del sistema immunitario nella madre e
nel neonato, assumere, se è il caso, antiossidanti, anche in dosi
massicce. Insomma, la ricerca di base può offrire uno sguardo nuovo a un
problema “vecchio” ed essere di aiuto ai pazienti e alle famiglie"
Queste considerazioni e questi ragionamenti sono confluiti in un
interessante articolo scritto con l’indispensabile collaborazione di due
valide ricercatrici che i lettori di questo blog ben conoscono:
Provvidenza Abruzzo e Cristina Panisi. Esso è appena stato pubblicato su
“Antioxidants” ed è liberamente scaricabile accedendo a
https://www.mdpi.com/2076-3921/10/8/1316/pdf
Daniela Mariani Cerati
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