[autismo-biologia] lo sviluppo dei neuroni studiato mediante le staminali indotte

Gio 10 Gen 2019 11:06:03 CET

Grazie Daniela, molto interessante come sempre.

Il giorno gio 10 gen 2019, 09:30 daniela <daniela a autismo33.it> ha scritto:

> Abbiamo piú volte parlato delle cellule staminali indotte come modello
> di studio dello sviluppo da cellule totipotenti a cellule mature, in
> particolare neuroni, nella vita embrionale.
>
> Questo metodo di studio, che consente anche di sperimentare in vitro
> terapie atte a correggere gli errori dello sviluppo, é stato usato
> soprattutto per le malattie monogeniche. Vedi ad esempio il messaggio
> del 19 gennaio 2015
>
> http://autismo33.it/pipermail/autismo-biologia/2015-January/001551.html
>
> E’ stato pubblicato il 7 gennaio scorso su Nature Neuroscience un lavoro
>
> (Pathological priming causes developmental gene network heterochronicity
> in autistic subject-derived neurons, Schafer ST e coll.) che ha
> utilizzato questa metodologia in un gruppo di otto bambini con autismo
> da causa ignota, ma facenti parte di un sottogruppo caratterizzato da
> macrocefalia.
>
> Our current study is based on a carefully selected cohort of
> macrocephalic ASD subjects representing a highly replicated and
> significant phenotype within the spectrum
>
>
>
>
> https://www.nature.com/articles/s41593-018-0295-x.epdf?referrer_access_token=UzOBlEq23YZPnAAnn1apstRgN0jAjWel9jnR3ZoTv0OYdeFzWb5wpF2FxEgKgAySGte8-aTTdDFF7_yhGn1Mn7RNbO0a77M6T83hFC1VBpSoR8gP71Qunl1xXgtWZ-ec--WJBrlOk_9Y-tzbTilEtsSfxMBQmeWg4F9R_sBS5k5H6VIbKShkEFFBOPPmoMl1MCf21zOMFePcK9RJxFRViWrLAa1KQALFS8IVg8yb_EFhXhTiEO9OuohtBIqqayWA34y7A3P4_LxcKxaFkd9SmHuDyUXemb9Er5AmaWU-3hT2OQbir2zvF3Gq5BqyOjlLlnv6tPasaL1aW6Bd1r9u2LBTWFdMoRyUAVIbdDKS1S8qqV-BRK7mE2-OYQpV9Pwa&tracking_referrer=www.lescienze.it
>
> Dell’articolo é stato dato un resoconto in italiano da “Le scienze”
>
> Io faccio notare la frase “ si è scoperto che facendo sviluppare in
> neuroni le staminali pluripotenti indotte di entrambi i gruppi, in modo
> da saltare la fase di staminale neurale, non emergevano le stesse
> differenze”
>
> Quindi in vitro si poteva intervenire normalizzando lo sviluppo facendo
> bypassare uno degli stadi di maturazione.
>
> Trattandosi di una condizione da causa ignota, gli autori dicono che é
> verosimile che alla base dell’alterato sviluppo vi siano fattori
> genetici ed epigenetici. Se pertanto si riuscissero ad individuare i
> fattori epigenetici, su questi si potrebbe agire prevenendo il
> verificarsi della patologia. Piú difficile é pensare ad eventuali
> risvolti terapeutici nella patologia giá manifesta.
>
> Here we show that the observed neurodevelopmental heterochronicity in
> ASD neurons originates from functional neurodevelopmental gene networks
> that become pathologically primed during the pre-neuronal NSC stage.
>
> Using this technology, we demonstrate that bypassing NSC-like stages by
> direct conversion of ASD iPSCs into postmitotic neurons prevents
> manifestation of the observed
> neuronal ASD-associated phenotypes.
> A genome-wide analysis of the chromatin state further identified a
> contribution of preceding epigenetic changes to priming disease
> propensity. Future studies are needed to assess the  implication of
> specific epigenetic aspects on the onset and severity of autism-related
> disease trajectories.
>
> Ed ecco il resoconto in italiano
>
> Le Scienze del 07-01-2019
>
> L'anomalo sviluppo dei neuroni nell'autismo
>
> USA. Le cellule staminali neuronali derivate da soggetti autistici hanno
> un'espressione genica accelerata, che porta a una maturazione più rapida
> del normale dei neuroni e una loro maggiore ramificazione. La scoperta
> si basa su cellule in coltura ma contribuisce a perfezionare il modello
> dell'origine neurobiologica del disturbo(red).
>
> Le cellule staminali della corteccia cerebrale di soggetti con disturbo
> dello spettro autistico hanno uno sviluppo diverso da quelle di soggetti
> non affetti, e questo avviene perché i loro programmi genetici si
> attivano in una fase più precoce rispetto alla norma.
>
> Lo afferma un nuovo studio pubblicato su “Nature Neuroscience” da Fred
> Gage del Salk Institute for Biological Studies di La Jolla, in
> California, e colleghi di un’ampia collaborazione internazionale. Anche
> se basato su cellule in coltura, lo studio contribuisce a delineare un
> modello sempre più preciso e coerente dell’origine neurobiologica
> dell’autismo, modello che ha impiegato diversi decenni per emergere.
>
> L’autismo è un disturbo dell’interazione sociale e della comunicazione
> con un’ampia gamma di manifestazioni, caratterizzato spesso da un
> ristretto repertorio di comportamenti ripetitivi.
>
> Considerato a lungo come un problema psicologico dovuto all’interazione
> del soggetto con l’ambiente, in particolare con genitori freddi e
> distaccati, l’autismo ha rivelato la sua forte componente ereditabile, e
> quindi organica, grazie ai primi studi sui gemelli condotti a partire
> dalla seconda metà degli anni settanta.
>
> Da allora, numerose ricerche genetiche hanno evidenziato un’associazione
> tra mutazioni a carico di singoli geni e rischio d’insorgenza del
> disturbo.
>
> Di recente, i risultati hanno portato a un cambiamento di paradigma,
> passando da un modello in cui singoli geni erano ritenuti la causa del
> disturbo a un modello più complesso, in cui diversi geni mutati
> contribuiscono ad alterare il normale sviluppo di diversi tipi di
> cellule della corteccia cerebrale del feto.
>
> Finora però gli studi non hanno permesso di determinare con precisione i
> periodi critici di sviluppo fetale né gli stati cellulari alterati né
> infine i meccanismi molecolari correlati all’insorgenza del complesso
> insieme di segni e sintomi dell’autismo.
>
> Gage e colleghi hanno prelevato alcune cellule dalla pelle di otto
> soggetti autistici e cinque sani (che costituivano il gruppo di
> controllo) e le hanno portate allo stadio di staminali pluripotenti
> indotte, grazie a tecniche di manipolazione che consentono di far
> percorrere a ritroso il percorso di differenziazione e maturazione delle
> cellule. Le staminali pluripotenti indotte possono poi essere fatte
> ridifferenziare in una popolazione diversa da quella originaria, in
> questo caso di neuroni.
>
> I ricercatori hanno indotto questo processo sia nelle cellule derivate
> da soggetti con disturbo dello spettro autistico sia in quelle dei
> soggetti sani, seguendo attentamente come si attivava e disattivava,
> nelle diverse fasi del processo, l’espressione dei geni che scandisce la
> maturazione cellulare.
>
> È così emerso che uno dei primi programmi genetici, associato allo
> stadio di cellula staminale neurale, nelle cellule di soggetti autistici
> si attivava prima che nelle cellule di soggetti normali. Di conseguenza,
> i neuroni si sviluppavano più in fretta e infine davano origine a
> ramificazioni più complesse che nel gruppo di controllo.
>
> Il risultato è particolarmente rilevante perché questo programma
> genetico coinvolge molti geni già noti per essere associati al rischio
> di autismo. Inoltre, si è scoperto che facendo sviluppare in neuroni le
> staminali pluripotenti indotte di entrambi i gruppi, in modo da saltare
> la fase di staminale neurale, non emergevano le stesse differenze.
>
>
>
> Abbiamo piú volte parlato delle cellule staminali indotte come modello
> di studio dello sviluppo da cellule totipotenti a cellule mature, in
> particolare neuroni, nella vita embrionale.
> Questo metodo di studio, che consente anche di sperimentare in vitro
> terapie atte a correggere gli errori dello sviluppo, é stato usato
> soprattutto per le malattie monogeniche. Vedi ad esempio il messaggio
> del 19 gennaio 2015
>
> http://autismo33.it/pipermail/autismo-biologia/2015-January/001551.html
>
> E’ stato pubblicato il 7 gennaio scorso su Nature Neuroscience un lavoro
>
> (Pathological priming causes developmental
> gene network heterochronicity in autistic
> subject-derived neurons, Schafer ST e coll.) che ha utilizzato questa
> metodologia in un gruppo di otto bambini con autismo da causa ignota, ma
> facenti parte di un sottogruppo caratterizzato da macrocefalia
> Our current study is based on a carefully selected cohort of
> macrocephalic ASD subjects representing a highly replicated and
> significant phenotype within the spectrum
>
>
>
>
> https://www.nature.com/articles/s41593-018-0295-x.epdf?referrer_access_token=UzOBlEq23YZPnAAnn1apstRgN0jAjWel9jnR3ZoTv0OYdeFzWb5wpF2FxEgKgAySGte8-aTTdDFF7_yhGn1Mn7RNbO0a77M6T83hFC1VBpSoR8gP71Qunl1xXgtWZ-ec--WJBrlOk_9Y-tzbTilEtsSfxMBQmeWg4F9R_sBS5k5H6VIbKShkEFFBOPPmoMl1MCf21zOMFePcK9RJxFRViWrLAa1KQALFS8IVg8yb_EFhXhTiEO9OuohtBIqqayWA34y7A3P4_LxcKxaFkd9SmHuDyUXemb9Er5AmaWU-3hT2OQbir2zvF3Gq5BqyOjlLlnv6tPasaL1aW6Bd1r9u2LBTWFdMoRyUAVIbdDKS1S8qqV-BRK7mE2-OYQpV9Pwa&tracking_referrer=www.lescienze.it
>
> Dell’articolo é stato dato un resoconto in italiano da “Le scienze”
>
> Io faccio notare la frase “ si è scoperto che facendo sviluppare in
> neuroni le staminali pluripotenti indotte di entrambi i gruppi, in modo
> da saltare la fase di staminale neurale, non emergevano le stesse
> differenze”
>
> Quindi in vitro si poteva intervenire normalizzando lo sviluppo facendo
> bypassare uno degli stadi di maturazione.
>
> Trattandosi di una condizione da causa ignota, gli autori dicono che é
> verosimile che alla base dell’alterato sviluppo vi siano fattori
> genetici ed epigenetici. Se pertanto si riuscissero ad individuare i
> fattori epigenetici, su questi si potrebbe agire prevenendo il
> verificarsi della patologia. Piú difficile é pensare ad eventuali
> risvolti terapeutici nella patologia giá manifesta.
>
> Here we show that the observed neurodevelopmental heterochronicity in
> ASD neurons originates from functional neurodevelopmental gene networks
> that become pathologically primed during the pre-neuronal NSC stage.
>
> Using this technology, we demonstrate that bypassing NSC-like stages by
> direct conversion of ASD iPSCs into postmitotic neurons prevents
> manifestation of the observed
> neuronal ASD-associated phenotypes.
> A genome-wide analysis of the chromatin state further identified a
> contribution of preceding epigenetic changes to priming disease
> propensity. Future studies are needed to assess the  implication of
> specific epigenetic aspects on the onset and severity of autism-related
> disease trajectories.
>
> Ed ecco il resoconto in italiano
>
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>
> Le Scienze del 07-01-2019
>
> L'anomalo sviluppo dei neuroni nell'autismo
>
> USA. Le cellule staminali neuronali derivate da soggetti autistici hanno
> un'espressione genica accelerata, che porta a una maturazione più rapida
> del normale dei neuroni e una loro maggiore ramificazione. La scoperta
> si basa su cellule in coltura ma contribuisce a perfezionare il modello
> dell'origine neurobiologica del disturbo(red).
>
> Le cellule staminali della corteccia cerebrale di soggetti con disturbo
> dello spettro autistico hanno uno sviluppo diverso da quelle di soggetti
> non affetti, e questo avviene perché i loro programmi genetici si
> attivano in una fase più precoce rispetto alla norma.
>
> Lo afferma un nuovo studio pubblicato su “Nature Neuroscience” da Fred
> Gage del Salk Institute for Biological Studies di La Jolla, in
> California, e colleghi di un’ampia collaborazione internazionale. Anche
> se basato su cellule in coltura, lo studio contribuisce a delineare un
> modello sempre più preciso e coerente dell’origine neurobiologica
> dell’autismo, modello che ha impiegato diversi decenni per emergere.
>
> L’autismo è un disturbo dell’interazione sociale e della comunicazione
> con un’ampia gamma di manifestazioni, caratterizzato spesso da un
> ristretto repertorio di comportamenti ripetitivi.
>
> Considerato a lungo come un problema psicologico dovuto all’interazione
> del soggetto con l’ambiente, in particolare con genitori freddi e
> distaccati, l’autismo ha rivelato la sua forte componente ereditabile, e
> quindi organica, grazie ai primi studi sui gemelli condotti a partire
> dalla seconda metà degli anni settanta.
>
> Da allora, numerose ricerche genetiche hanno evidenziato un’associazione
> tra mutazioni a carico di singoli geni e rischio d’insorgenza del
> disturbo.
>
> Di recente, i risultati hanno portato a un cambiamento di paradigma,
> passando da un modello in cui singoli geni erano ritenuti la causa del
> disturbo a un modello più complesso, in cui diversi geni mutati
> contribuiscono ad alterare il normale sviluppo di diversi tipi di
> cellule della corteccia cerebrale del feto.
>
> Finora però gli studi non hanno permesso di determinare con precisione i
> periodi critici di sviluppo fetale né gli stati cellulari alterati né
> infine i meccanismi molecolari correlati all’insorgenza del complesso
> insieme di segni e sintomi dell’autismo.
>
> Gage e colleghi hanno prelevato alcune cellule dalla pelle di otto
> soggetti autistici e cinque sani (che costituivano il gruppo di
> controllo) e le hanno portate allo stadio di staminali pluripotenti
> indotte, grazie a tecniche di manipolazione che consentono di far
> percorrere a ritroso il percorso di differenziazione e maturazione delle
> cellule. Le staminali pluripotenti indotte possono poi essere fatte
> ridifferenziare in una popolazione diversa da quella originaria, in
> questo caso di neuroni.
>
> I ricercatori hanno indotto questo processo sia nelle cellule derivate
> da soggetti con disturbo dello spettro autistico sia in quelle dei
> soggetti sani, seguendo attentamente come si attivava e disattivava,
> nelle diverse fasi del processo, l’espressione dei geni che scandisce la
> maturazione cellulare.
>
> È così emerso che uno dei primi programmi genetici, associato allo
> stadio di cellula staminale neurale, nelle cellule di soggetti autistici
> si attivava prima che nelle cellule di soggetti normali. Di conseguenza,
> i neuroni si sviluppavano più in fretta e infine davano origine a
> ramificazioni più complesse che nel gruppo di controllo.
>
> Il risultato è particolarmente rilevante perché questo programma
> genetico coinvolge molti geni già noti per essere associati al rischio
> di autismo. Inoltre, si è scoperto che facendo sviluppare in neuroni le
> staminali pluripotenti indotte di entrambi i gruppi, in modo da saltare
> la fase di staminale neurale, non emergevano le stesse differenze.
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> Our work demonstrates how ASD-associated neurodevelopmen-
> tal aberrations that disturb the maturational sequence of cortical
> neuron development are triggered by a pathological priming of
> gene regulatory networks that evolve during early neural develop-
> ment. These findings contribute to the emerging picture of conver-
> gent molecular pathologies in ASD
> 3,4,20
> and identify NSC stages as
> critical developmental periods that lay the groundwork for
> disease propensity.
>
>
> Despite etiological heterogeneity, recent large-scale gene expres-
> sion studies on ASD postmortem brain regions have shown con-
> sistent transcriptome changes that evolve during the first decade
> of brain developmen
>
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> _______________________________________________
> Lista di discussione autismo-biologia
> autismo-biologia a autismo33.it
> ANGSA (Associazione Nazionale Genitori Soggetti Autistici).
> Fondazione Augusta Pini ed Istituto del Buon Pastore Onlus.
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