<div dir="auto">Grazie Daniela, molto interessante come sempre. </div><br><div class="gmail_quote"><div dir="ltr">Il giorno gio 10 gen 2019, 09:30 daniela <<a href="mailto:daniela@autismo33.it">daniela@autismo33.it</a>> ha scritto:<br></div><blockquote class="gmail_quote" style="margin:0 0 0 .8ex;border-left:1px #ccc solid;padding-left:1ex">Abbiamo piú volte parlato delle cellule staminali indotte come modello <br>
di studio dello sviluppo da cellule totipotenti a cellule mature, in <br>
particolare neuroni, nella vita embrionale.<br>
<br>
Questo metodo di studio, che consente anche di sperimentare in vitro <br>
terapie atte a correggere gli errori dello sviluppo, é stato usato <br>
soprattutto per le malattie monogeniche. Vedi ad esempio il messaggio <br>
del 19 gennaio 2015<br>
<br>
<a href="http://autismo33.it/pipermail/autismo-biologia/2015-January/001551.html" rel="noreferrer noreferrer" target="_blank">http://autismo33.it/pipermail/autismo-biologia/2015-January/001551.html</a><br>
<br>
E’ stato pubblicato il 7 gennaio scorso su Nature Neuroscience un lavoro<br>
<br>
(Pathological priming causes developmental gene network heterochronicity <br>
in autistic subject-derived neurons, Schafer ST e coll.) che ha <br>
utilizzato questa metodologia in un gruppo di otto bambini con autismo <br>
da causa ignota, ma facenti parte di un sottogruppo caratterizzato da <br>
macrocefalia.<br>
<br>
Our current study is based on a carefully selected cohort of<br>
macrocephalic ASD subjects representing a highly replicated and<br>
significant phenotype within the spectrum<br>
<br>
<br>
<br>
<a href="https://www.nature.com/articles/s41593-018-0295-x.epdf?referrer_access_token=UzOBlEq23YZPnAAnn1apstRgN0jAjWel9jnR3ZoTv0OYdeFzWb5wpF2FxEgKgAySGte8-aTTdDFF7_yhGn1Mn7RNbO0a77M6T83hFC1VBpSoR8gP71Qunl1xXgtWZ-ec--WJBrlOk_9Y-tzbTilEtsSfxMBQmeWg4F9R_sBS5k5H6VIbKShkEFFBOPPmoMl1MCf21zOMFePcK9RJxFRViWrLAa1KQALFS8IVg8yb_EFhXhTiEO9OuohtBIqqayWA34y7A3P4_LxcKxaFkd9SmHuDyUXemb9Er5AmaWU-3hT2OQbir2zvF3Gq5BqyOjlLlnv6tPasaL1aW6Bd1r9u2LBTWFdMoRyUAVIbdDKS1S8qqV-BRK7mE2-OYQpV9Pwa&tracking_referrer=www.lescienze.it" rel="noreferrer noreferrer" target="_blank">https://www.nature.com/articles/s41593-018-0295-x.epdf?referrer_access_token=UzOBlEq23YZPnAAnn1apstRgN0jAjWel9jnR3ZoTv0OYdeFzWb5wpF2FxEgKgAySGte8-aTTdDFF7_yhGn1Mn7RNbO0a77M6T83hFC1VBpSoR8gP71Qunl1xXgtWZ-ec--WJBrlOk_9Y-tzbTilEtsSfxMBQmeWg4F9R_sBS5k5H6VIbKShkEFFBOPPmoMl1MCf21zOMFePcK9RJxFRViWrLAa1KQALFS8IVg8yb_EFhXhTiEO9OuohtBIqqayWA34y7A3P4_LxcKxaFkd9SmHuDyUXemb9Er5AmaWU-3hT2OQbir2zvF3Gq5BqyOjlLlnv6tPasaL1aW6Bd1r9u2LBTWFdMoRyUAVIbdDKS1S8qqV-BRK7mE2-OYQpV9Pwa&tracking_referrer=www.lescienze.it</a><br>
<br>
Dell’articolo é stato dato un resoconto in italiano da “Le scienze”<br>
<br>
Io faccio notare la frase “ si è scoperto che facendo sviluppare in <br>
neuroni le staminali pluripotenti indotte di entrambi i gruppi, in modo <br>
da saltare la fase di staminale neurale, non emergevano le stesse <br>
differenze”<br>
<br>
Quindi in vitro si poteva intervenire normalizzando lo sviluppo facendo <br>
bypassare uno degli stadi di maturazione.<br>
<br>
Trattandosi di una condizione da causa ignota, gli autori dicono che é <br>
verosimile che alla base dell’alterato sviluppo vi siano fattori <br>
genetici ed epigenetici. Se pertanto si riuscissero ad individuare i <br>
fattori epigenetici, su questi si potrebbe agire prevenendo il <br>
verificarsi della patologia. Piú difficile é pensare ad eventuali <br>
risvolti terapeutici nella patologia giá manifesta.<br>
<br>
Here we show that the observed neurodevelopmental heterochronicity in <br>
ASD neurons originates from functional neurodevelopmental gene networks <br>
that become pathologically primed during the pre-neuronal NSC stage.<br>
<br>
Using this technology, we demonstrate that bypassing NSC-like stages by <br>
direct conversion of ASD iPSCs into postmitotic neurons prevents <br>
manifestation of the observed<br>
neuronal ASD-associated phenotypes.<br>
A genome-wide analysis of the chromatin state further identified a <br>
contribution of preceding epigenetic changes to priming disease <br>
propensity. Future studies are needed to assess the  implication of <br>
specific epigenetic aspects on the onset and severity of autism-related <br>
disease trajectories.<br>
<br>
Ed ecco il resoconto in italiano<br>
<br>
Le Scienze del 07-01-2019<br>
<br>
L'anomalo sviluppo dei neuroni nell'autismo<br>
<br>
USA. Le cellule staminali neuronali derivate da soggetti autistici hanno <br>
un'espressione genica accelerata, che porta a una maturazione più rapida <br>
del normale dei neuroni e una loro maggiore ramificazione. La scoperta <br>
si basa su cellule in coltura ma contribuisce a perfezionare il modello <br>
dell'origine neurobiologica del disturbo(red). <br>
<br>
Le cellule staminali della corteccia cerebrale di soggetti con disturbo <br>
dello spettro autistico hanno uno sviluppo diverso da quelle di soggetti <br>
non affetti, e questo avviene perché i loro programmi genetici si <br>
attivano in una fase più precoce rispetto alla norma.<br>
<br>
Lo afferma un nuovo studio pubblicato su “Nature Neuroscience” da Fred <br>
Gage del Salk Institute for Biological Studies di La Jolla, in <br>
California, e colleghi di un’ampia collaborazione internazionale. Anche <br>
se basato su cellule in coltura, lo studio contribuisce a delineare un <br>
modello sempre più preciso e coerente dell’origine neurobiologica <br>
dell’autismo, modello che ha impiegato diversi decenni per emergere.<br>
<br>
L’autismo è un disturbo dell’interazione sociale e della comunicazione <br>
con un’ampia gamma di manifestazioni, caratterizzato spesso da un <br>
ristretto repertorio di comportamenti ripetitivi.<br>
<br>
Considerato a lungo come un problema psicologico dovuto all’interazione <br>
del soggetto con l’ambiente, in particolare con genitori freddi e <br>
distaccati, l’autismo ha rivelato la sua forte componente ereditabile, e <br>
quindi organica, grazie ai primi studi sui gemelli condotti a partire <br>
dalla seconda metà degli anni settanta.<br>
<br>
Da allora, numerose ricerche genetiche hanno evidenziato un’associazione <br>
tra mutazioni a carico di singoli geni e rischio d’insorgenza del <br>
disturbo.<br>
<br>
Di recente, i risultati hanno portato a un cambiamento di paradigma, <br>
passando da un modello in cui singoli geni erano ritenuti la causa del <br>
disturbo a un modello più complesso, in cui diversi geni mutati <br>
contribuiscono ad alterare il normale sviluppo di diversi tipi di <br>
cellule della corteccia cerebrale del feto.<br>
<br>
Finora però gli studi non hanno permesso di determinare con precisione i <br>
periodi critici di sviluppo fetale né gli stati cellulari alterati né <br>
infine i meccanismi molecolari correlati all’insorgenza del complesso <br>
insieme di segni e sintomi dell’autismo.<br>
<br>
Gage e colleghi hanno prelevato alcune cellule dalla pelle di otto <br>
soggetti autistici e cinque sani (che costituivano il gruppo di <br>
controllo) e le hanno portate allo stadio di staminali pluripotenti <br>
indotte, grazie a tecniche di manipolazione che consentono di far <br>
percorrere a ritroso il percorso di differenziazione e maturazione delle <br>
cellule. Le staminali pluripotenti indotte possono poi essere fatte <br>
ridifferenziare in una popolazione diversa da quella originaria, in <br>
questo caso di neuroni.<br>
<br>
I ricercatori hanno indotto questo processo sia nelle cellule derivate <br>
da soggetti con disturbo dello spettro autistico sia in quelle dei <br>
soggetti sani, seguendo attentamente come si attivava e disattivava, <br>
nelle diverse fasi del processo, l’espressione dei geni che scandisce la <br>
maturazione cellulare.<br>
<br>
È così emerso che uno dei primi programmi genetici, associato allo <br>
stadio di cellula staminale neurale, nelle cellule di soggetti autistici <br>
si attivava prima che nelle cellule di soggetti normali. Di conseguenza, <br>
i neuroni si sviluppavano più in fretta e infine davano origine a <br>
ramificazioni più complesse che nel gruppo di controllo.<br>
<br>
Il risultato è particolarmente rilevante perché questo programma <br>
genetico coinvolge molti geni già noti per essere associati al rischio <br>
di autismo. Inoltre, si è scoperto che facendo sviluppare in neuroni le <br>
staminali pluripotenti indotte di entrambi i gruppi, in modo da saltare <br>
la fase di staminale neurale, non emergevano le stesse differenze. <br>
<br>
<br>
<br>
Abbiamo piú volte parlato delle cellule staminali indotte come modello <br>
di studio dello sviluppo da cellule totipotenti a cellule mature, in <br>
particolare neuroni, nella vita embrionale.<br>
Questo metodo di studio, che consente anche di sperimentare in vitro <br>
terapie atte a correggere gli errori dello sviluppo, é stato usato <br>
soprattutto per le malattie monogeniche. Vedi ad esempio il messaggio <br>
del 19 gennaio 2015<br>
<br>
<a href="http://autismo33.it/pipermail/autismo-biologia/2015-January/001551.html" rel="noreferrer noreferrer" target="_blank">http://autismo33.it/pipermail/autismo-biologia/2015-January/001551.html</a><br>
<br>
E’ stato pubblicato il 7 gennaio scorso su Nature Neuroscience un lavoro<br>
<br>
(Pathological priming causes developmental<br>
gene network heterochronicity in autistic<br>
subject-derived neurons, Schafer ST e coll.) che ha utilizzato questa <br>
metodologia in un gruppo di otto bambini con autismo da causa ignota, ma <br>
facenti parte di un sottogruppo caratterizzato da macrocefalia<br>
Our current study is based on a carefully selected cohort of<br>
macrocephalic ASD subjects representing a highly replicated and<br>
significant phenotype within the spectrum<br>
<br>
<br>
<br>
<a href="https://www.nature.com/articles/s41593-018-0295-x.epdf?referrer_access_token=UzOBlEq23YZPnAAnn1apstRgN0jAjWel9jnR3ZoTv0OYdeFzWb5wpF2FxEgKgAySGte8-aTTdDFF7_yhGn1Mn7RNbO0a77M6T83hFC1VBpSoR8gP71Qunl1xXgtWZ-ec--WJBrlOk_9Y-tzbTilEtsSfxMBQmeWg4F9R_sBS5k5H6VIbKShkEFFBOPPmoMl1MCf21zOMFePcK9RJxFRViWrLAa1KQALFS8IVg8yb_EFhXhTiEO9OuohtBIqqayWA34y7A3P4_LxcKxaFkd9SmHuDyUXemb9Er5AmaWU-3hT2OQbir2zvF3Gq5BqyOjlLlnv6tPasaL1aW6Bd1r9u2LBTWFdMoRyUAVIbdDKS1S8qqV-BRK7mE2-OYQpV9Pwa&tracking_referrer=www.lescienze.it" rel="noreferrer noreferrer" target="_blank">https://www.nature.com/articles/s41593-018-0295-x.epdf?referrer_access_token=UzOBlEq23YZPnAAnn1apstRgN0jAjWel9jnR3ZoTv0OYdeFzWb5wpF2FxEgKgAySGte8-aTTdDFF7_yhGn1Mn7RNbO0a77M6T83hFC1VBpSoR8gP71Qunl1xXgtWZ-ec--WJBrlOk_9Y-tzbTilEtsSfxMBQmeWg4F9R_sBS5k5H6VIbKShkEFFBOPPmoMl1MCf21zOMFePcK9RJxFRViWrLAa1KQALFS8IVg8yb_EFhXhTiEO9OuohtBIqqayWA34y7A3P4_LxcKxaFkd9SmHuDyUXemb9Er5AmaWU-3hT2OQbir2zvF3Gq5BqyOjlLlnv6tPasaL1aW6Bd1r9u2LBTWFdMoRyUAVIbdDKS1S8qqV-BRK7mE2-OYQpV9Pwa&tracking_referrer=www.lescienze.it</a><br>
<br>
Dell’articolo é stato dato un resoconto in italiano da “Le scienze”<br>
<br>
Io faccio notare la frase “ si è scoperto che facendo sviluppare in <br>
neuroni le staminali pluripotenti indotte di entrambi i gruppi, in modo <br>
da saltare la fase di staminale neurale, non emergevano le stesse <br>
differenze”<br>
<br>
Quindi in vitro si poteva intervenire normalizzando lo sviluppo facendo <br>
bypassare uno degli stadi di maturazione.<br>
<br>
Trattandosi di una condizione da causa ignota, gli autori dicono che é <br>
verosimile che alla base dell’alterato sviluppo vi siano fattori <br>
genetici ed epigenetici. Se pertanto si riuscissero ad individuare i <br>
fattori epigenetici, su questi si potrebbe agire prevenendo il <br>
verificarsi della patologia. Piú difficile é pensare ad eventuali <br>
risvolti terapeutici nella patologia giá manifesta.<br>
<br>
Here we show that the observed neurodevelopmental heterochronicity in <br>
ASD neurons originates from functional neurodevelopmental gene networks <br>
that become pathologically primed during the pre-neuronal NSC stage.<br>
<br>
Using this technology, we demonstrate that bypassing NSC-like stages by <br>
direct conversion of ASD iPSCs into postmitotic neurons prevents <br>
manifestation of the observed<br>
neuronal ASD-associated phenotypes.<br>
A genome-wide analysis of the chromatin state further identified a <br>
contribution of preceding epigenetic changes to priming disease <br>
propensity. Future studies are needed to assess the  implication of <br>
specific epigenetic aspects on the onset and severity of autism-related <br>
disease trajectories.<br>
<br>
Ed ecco il resoconto in italiano<br>
<br>
<br>
<br>
Le Scienze del 07-01-2019<br>
<br>
L'anomalo sviluppo dei neuroni nell'autismo<br>
<br>
USA. Le cellule staminali neuronali derivate da soggetti autistici hanno <br>
un'espressione genica accelerata, che porta a una maturazione più rapida <br>
del normale dei neuroni e una loro maggiore ramificazione. La scoperta <br>
si basa su cellule in coltura ma contribuisce a perfezionare il modello <br>
dell'origine neurobiologica del disturbo(red). <br>
<br>
Le cellule staminali della corteccia cerebrale di soggetti con disturbo <br>
dello spettro autistico hanno uno sviluppo diverso da quelle di soggetti <br>
non affetti, e questo avviene perché i loro programmi genetici si <br>
attivano in una fase più precoce rispetto alla norma.<br>
<br>
Lo afferma un nuovo studio pubblicato su “Nature Neuroscience” da Fred <br>
Gage del Salk Institute for Biological Studies di La Jolla, in <br>
California, e colleghi di un’ampia collaborazione internazionale. Anche <br>
se basato su cellule in coltura, lo studio contribuisce a delineare un <br>
modello sempre più preciso e coerente dell’origine neurobiologica <br>
dell’autismo, modello che ha impiegato diversi decenni per emergere.<br>
<br>
L’autismo è un disturbo dell’interazione sociale e della comunicazione <br>
con un’ampia gamma di manifestazioni, caratterizzato spesso da un <br>
ristretto repertorio di comportamenti ripetitivi.<br>
<br>
Considerato a lungo come un problema psicologico dovuto all’interazione <br>
del soggetto con l’ambiente, in particolare con genitori freddi e <br>
distaccati, l’autismo ha rivelato la sua forte componente ereditabile, e <br>
quindi organica, grazie ai primi studi sui gemelli condotti a partire <br>
dalla seconda metà degli anni settanta.<br>
<br>
Da allora, numerose ricerche genetiche hanno evidenziato un’associazione <br>
tra mutazioni a carico di singoli geni e rischio d’insorgenza del <br>
disturbo.<br>
<br>
Di recente, i risultati hanno portato a un cambiamento di paradigma, <br>
passando da un modello in cui singoli geni erano ritenuti la causa del <br>
disturbo a un modello più complesso, in cui diversi geni mutati <br>
contribuiscono ad alterare il normale sviluppo di diversi tipi di <br>
cellule della corteccia cerebrale del feto.<br>
<br>
Finora però gli studi non hanno permesso di determinare con precisione i <br>
periodi critici di sviluppo fetale né gli stati cellulari alterati né <br>
infine i meccanismi molecolari correlati all’insorgenza del complesso <br>
insieme di segni e sintomi dell’autismo.<br>
<br>
Gage e colleghi hanno prelevato alcune cellule dalla pelle di otto <br>
soggetti autistici e cinque sani (che costituivano il gruppo di <br>
controllo) e le hanno portate allo stadio di staminali pluripotenti <br>
indotte, grazie a tecniche di manipolazione che consentono di far <br>
percorrere a ritroso il percorso di differenziazione e maturazione delle <br>
cellule. Le staminali pluripotenti indotte possono poi essere fatte <br>
ridifferenziare in una popolazione diversa da quella originaria, in <br>
questo caso di neuroni.<br>
<br>
I ricercatori hanno indotto questo processo sia nelle cellule derivate <br>
da soggetti con disturbo dello spettro autistico sia in quelle dei <br>
soggetti sani, seguendo attentamente come si attivava e disattivava, <br>
nelle diverse fasi del processo, l’espressione dei geni che scandisce la <br>
maturazione cellulare.<br>
<br>
È così emerso che uno dei primi programmi genetici, associato allo <br>
stadio di cellula staminale neurale, nelle cellule di soggetti autistici <br>
si attivava prima che nelle cellule di soggetti normali. Di conseguenza, <br>
i neuroni si sviluppavano più in fretta e infine davano origine a <br>
ramificazioni più complesse che nel gruppo di controllo.<br>
<br>
Il risultato è particolarmente rilevante perché questo programma <br>
genetico coinvolge molti geni già noti per essere associati al rischio <br>
di autismo. Inoltre, si è scoperto che facendo sviluppare in neuroni le <br>
staminali pluripotenti indotte di entrambi i gruppi, in modo da saltare <br>
la fase di staminale neurale, non emergevano le stesse differenze. <br>
<br>
<br>
<br>
<br>
<br>
<br>
<br>
<br>
<br>
<br>
<br>
<br>
<br>
Our work demonstrates how ASD-associated neurodevelopmen-<br>
tal aberrations that disturb the maturational sequence of cortical<br>
neuron development are triggered by a pathological priming of<br>
gene regulatory networks that evolve during early neural develop-<br>
ment. These findings contribute to the emerging picture of conver-<br>
gent molecular pathologies in ASD<br>
3,4,20<br>
and identify NSC stages as<br>
critical developmental periods that lay the groundwork for<br>
disease propensity.<br>
<br>
<br>
Despite etiological heterogeneity, recent large-scale gene expres-<br>
sion studies on ASD postmortem brain regions have shown con-<br>
sistent transcriptome changes that evolve during the first decade<br>
of brain developmen<br>
<br>
<br>
<br>
<br>
<br>
<br>
<br>
<br>
<br>
<br>
<br>
<br>
<br>
<br>
<br>
<br>
<br>
_______________________________________________<br>
Lista di discussione autismo-biologia<br>
<a href="mailto:autismo-biologia@autismo33.it" target="_blank" rel="noreferrer">autismo-biologia@autismo33.it</a><br>
ANGSA (Associazione Nazionale Genitori Soggetti Autistici).<br>
Fondazione Augusta Pini ed Istituto del Buon Pastore Onlus.<br>
Per cancellarsi dalla lista inviare un messaggio a: <a href="mailto:valerio.mezzogori@autismo33.it" target="_blank" rel="noreferrer">valerio.mezzogori@autismo33.it</a></blockquote></div>