[autismo-biologia] lo sviluppo dei neuroni studiato mediante le staminali indotte
daniela
daniela a autismo33.it
Gio 10 Gen 2019 09:16:06 CET
Abbiamo piú volte parlato delle cellule staminali indotte come modello
di studio dello sviluppo da cellule totipotenti a cellule mature, in
particolare neuroni, nella vita embrionale.
Questo metodo di studio, che consente anche di sperimentare in vitro
terapie atte a correggere gli errori dello sviluppo, é stato usato
soprattutto per le malattie monogeniche. Vedi ad esempio il messaggio
del 19 gennaio 2015
http://autismo33.it/pipermail/autismo-biologia/2015-January/001551.html
E’ stato pubblicato il 7 gennaio scorso su Nature Neuroscience un lavoro
(Pathological priming causes developmental gene network heterochronicity
in autistic subject-derived neurons, Schafer ST e coll.) che ha
utilizzato questa metodologia in un gruppo di otto bambini con autismo
da causa ignota, ma facenti parte di un sottogruppo caratterizzato da
macrocefalia.
Our current study is based on a carefully selected cohort of
macrocephalic ASD subjects representing a highly replicated and
significant phenotype within the spectrum
https://www.nature.com/articles/s41593-018-0295-x.epdf?referrer_access_token=UzOBlEq23YZPnAAnn1apstRgN0jAjWel9jnR3ZoTv0OYdeFzWb5wpF2FxEgKgAySGte8-aTTdDFF7_yhGn1Mn7RNbO0a77M6T83hFC1VBpSoR8gP71Qunl1xXgtWZ-ec--WJBrlOk_9Y-tzbTilEtsSfxMBQmeWg4F9R_sBS5k5H6VIbKShkEFFBOPPmoMl1MCf21zOMFePcK9RJxFRViWrLAa1KQALFS8IVg8yb_EFhXhTiEO9OuohtBIqqayWA34y7A3P4_LxcKxaFkd9SmHuDyUXemb9Er5AmaWU-3hT2OQbir2zvF3Gq5BqyOjlLlnv6tPasaL1aW6Bd1r9u2LBTWFdMoRyUAVIbdDKS1S8qqV-BRK7mE2-OYQpV9Pwa&tracking_referrer=www.lescienze.it
Dell’articolo é stato dato un resoconto in italiano da “Le scienze”
Io faccio notare la frase “ si è scoperto che facendo sviluppare in
neuroni le staminali pluripotenti indotte di entrambi i gruppi, in modo
da saltare la fase di staminale neurale, non emergevano le stesse
differenze”
Quindi in vitro si poteva intervenire normalizzando lo sviluppo facendo
bypassare uno degli stadi di maturazione.
Trattandosi di una condizione da causa ignota, gli autori dicono che é
verosimile che alla base dell’alterato sviluppo vi siano fattori
genetici ed epigenetici. Se pertanto si riuscissero ad individuare i
fattori epigenetici, su questi si potrebbe agire prevenendo il
verificarsi della patologia. Piú difficile é pensare ad eventuali
risvolti terapeutici nella patologia giá manifesta.
Here we show that the observed neurodevelopmental heterochronicity in
ASD neurons originates from functional neurodevelopmental gene networks
that become pathologically primed during the pre-neuronal NSC stage.
Using this technology, we demonstrate that bypassing NSC-like stages by
direct conversion of ASD iPSCs into postmitotic neurons prevents
manifestation of the observed
neuronal ASD-associated phenotypes.
A genome-wide analysis of the chromatin state further identified a
contribution of preceding epigenetic changes to priming disease
propensity. Future studies are needed to assess the implication of
specific epigenetic aspects on the onset and severity of autism-related
disease trajectories.
Ed ecco il resoconto in italiano
Le Scienze del 07-01-2019
L'anomalo sviluppo dei neuroni nell'autismo
USA. Le cellule staminali neuronali derivate da soggetti autistici hanno
un'espressione genica accelerata, che porta a una maturazione più rapida
del normale dei neuroni e una loro maggiore ramificazione. La scoperta
si basa su cellule in coltura ma contribuisce a perfezionare il modello
dell'origine neurobiologica del disturbo(red).
Le cellule staminali della corteccia cerebrale di soggetti con disturbo
dello spettro autistico hanno uno sviluppo diverso da quelle di soggetti
non affetti, e questo avviene perché i loro programmi genetici si
attivano in una fase più precoce rispetto alla norma.
Lo afferma un nuovo studio pubblicato su “Nature Neuroscience” da Fred
Gage del Salk Institute for Biological Studies di La Jolla, in
California, e colleghi di un’ampia collaborazione internazionale. Anche
se basato su cellule in coltura, lo studio contribuisce a delineare un
modello sempre più preciso e coerente dell’origine neurobiologica
dell’autismo, modello che ha impiegato diversi decenni per emergere.
L’autismo è un disturbo dell’interazione sociale e della comunicazione
con un’ampia gamma di manifestazioni, caratterizzato spesso da un
ristretto repertorio di comportamenti ripetitivi.
Considerato a lungo come un problema psicologico dovuto all’interazione
del soggetto con l’ambiente, in particolare con genitori freddi e
distaccati, l’autismo ha rivelato la sua forte componente ereditabile, e
quindi organica, grazie ai primi studi sui gemelli condotti a partire
dalla seconda metà degli anni settanta.
Da allora, numerose ricerche genetiche hanno evidenziato un’associazione
tra mutazioni a carico di singoli geni e rischio d’insorgenza del
disturbo.
Di recente, i risultati hanno portato a un cambiamento di paradigma,
passando da un modello in cui singoli geni erano ritenuti la causa del
disturbo a un modello più complesso, in cui diversi geni mutati
contribuiscono ad alterare il normale sviluppo di diversi tipi di
cellule della corteccia cerebrale del feto.
Finora però gli studi non hanno permesso di determinare con precisione i
periodi critici di sviluppo fetale né gli stati cellulari alterati né
infine i meccanismi molecolari correlati all’insorgenza del complesso
insieme di segni e sintomi dell’autismo.
Gage e colleghi hanno prelevato alcune cellule dalla pelle di otto
soggetti autistici e cinque sani (che costituivano il gruppo di
controllo) e le hanno portate allo stadio di staminali pluripotenti
indotte, grazie a tecniche di manipolazione che consentono di far
percorrere a ritroso il percorso di differenziazione e maturazione delle
cellule. Le staminali pluripotenti indotte possono poi essere fatte
ridifferenziare in una popolazione diversa da quella originaria, in
questo caso di neuroni.
I ricercatori hanno indotto questo processo sia nelle cellule derivate
da soggetti con disturbo dello spettro autistico sia in quelle dei
soggetti sani, seguendo attentamente come si attivava e disattivava,
nelle diverse fasi del processo, l’espressione dei geni che scandisce la
maturazione cellulare.
È così emerso che uno dei primi programmi genetici, associato allo
stadio di cellula staminale neurale, nelle cellule di soggetti autistici
si attivava prima che nelle cellule di soggetti normali. Di conseguenza,
i neuroni si sviluppavano più in fretta e infine davano origine a
ramificazioni più complesse che nel gruppo di controllo.
Il risultato è particolarmente rilevante perché questo programma
genetico coinvolge molti geni già noti per essere associati al rischio
di autismo. Inoltre, si è scoperto che facendo sviluppare in neuroni le
staminali pluripotenti indotte di entrambi i gruppi, in modo da saltare
la fase di staminale neurale, non emergevano le stesse differenze.
Abbiamo piú volte parlato delle cellule staminali indotte come modello
di studio dello sviluppo da cellule totipotenti a cellule mature, in
particolare neuroni, nella vita embrionale.
Questo metodo di studio, che consente anche di sperimentare in vitro
terapie atte a correggere gli errori dello sviluppo, é stato usato
soprattutto per le malattie monogeniche. Vedi ad esempio il messaggio
del 19 gennaio 2015
http://autismo33.it/pipermail/autismo-biologia/2015-January/001551.html
E’ stato pubblicato il 7 gennaio scorso su Nature Neuroscience un lavoro
(Pathological priming causes developmental
gene network heterochronicity in autistic
subject-derived neurons, Schafer ST e coll.) che ha utilizzato questa
metodologia in un gruppo di otto bambini con autismo da causa ignota, ma
facenti parte di un sottogruppo caratterizzato da macrocefalia
Our current study is based on a carefully selected cohort of
macrocephalic ASD subjects representing a highly replicated and
significant phenotype within the spectrum
https://www.nature.com/articles/s41593-018-0295-x.epdf?referrer_access_token=UzOBlEq23YZPnAAnn1apstRgN0jAjWel9jnR3ZoTv0OYdeFzWb5wpF2FxEgKgAySGte8-aTTdDFF7_yhGn1Mn7RNbO0a77M6T83hFC1VBpSoR8gP71Qunl1xXgtWZ-ec--WJBrlOk_9Y-tzbTilEtsSfxMBQmeWg4F9R_sBS5k5H6VIbKShkEFFBOPPmoMl1MCf21zOMFePcK9RJxFRViWrLAa1KQALFS8IVg8yb_EFhXhTiEO9OuohtBIqqayWA34y7A3P4_LxcKxaFkd9SmHuDyUXemb9Er5AmaWU-3hT2OQbir2zvF3Gq5BqyOjlLlnv6tPasaL1aW6Bd1r9u2LBTWFdMoRyUAVIbdDKS1S8qqV-BRK7mE2-OYQpV9Pwa&tracking_referrer=www.lescienze.it
Dell’articolo é stato dato un resoconto in italiano da “Le scienze”
Io faccio notare la frase “ si è scoperto che facendo sviluppare in
neuroni le staminali pluripotenti indotte di entrambi i gruppi, in modo
da saltare la fase di staminale neurale, non emergevano le stesse
differenze”
Quindi in vitro si poteva intervenire normalizzando lo sviluppo facendo
bypassare uno degli stadi di maturazione.
Trattandosi di una condizione da causa ignota, gli autori dicono che é
verosimile che alla base dell’alterato sviluppo vi siano fattori
genetici ed epigenetici. Se pertanto si riuscissero ad individuare i
fattori epigenetici, su questi si potrebbe agire prevenendo il
verificarsi della patologia. Piú difficile é pensare ad eventuali
risvolti terapeutici nella patologia giá manifesta.
Here we show that the observed neurodevelopmental heterochronicity in
ASD neurons originates from functional neurodevelopmental gene networks
that become pathologically primed during the pre-neuronal NSC stage.
Using this technology, we demonstrate that bypassing NSC-like stages by
direct conversion of ASD iPSCs into postmitotic neurons prevents
manifestation of the observed
neuronal ASD-associated phenotypes.
A genome-wide analysis of the chromatin state further identified a
contribution of preceding epigenetic changes to priming disease
propensity. Future studies are needed to assess the implication of
specific epigenetic aspects on the onset and severity of autism-related
disease trajectories.
Ed ecco il resoconto in italiano
Le Scienze del 07-01-2019
L'anomalo sviluppo dei neuroni nell'autismo
USA. Le cellule staminali neuronali derivate da soggetti autistici hanno
un'espressione genica accelerata, che porta a una maturazione più rapida
del normale dei neuroni e una loro maggiore ramificazione. La scoperta
si basa su cellule in coltura ma contribuisce a perfezionare il modello
dell'origine neurobiologica del disturbo(red).
Le cellule staminali della corteccia cerebrale di soggetti con disturbo
dello spettro autistico hanno uno sviluppo diverso da quelle di soggetti
non affetti, e questo avviene perché i loro programmi genetici si
attivano in una fase più precoce rispetto alla norma.
Lo afferma un nuovo studio pubblicato su “Nature Neuroscience” da Fred
Gage del Salk Institute for Biological Studies di La Jolla, in
California, e colleghi di un’ampia collaborazione internazionale. Anche
se basato su cellule in coltura, lo studio contribuisce a delineare un
modello sempre più preciso e coerente dell’origine neurobiologica
dell’autismo, modello che ha impiegato diversi decenni per emergere.
L’autismo è un disturbo dell’interazione sociale e della comunicazione
con un’ampia gamma di manifestazioni, caratterizzato spesso da un
ristretto repertorio di comportamenti ripetitivi.
Considerato a lungo come un problema psicologico dovuto all’interazione
del soggetto con l’ambiente, in particolare con genitori freddi e
distaccati, l’autismo ha rivelato la sua forte componente ereditabile, e
quindi organica, grazie ai primi studi sui gemelli condotti a partire
dalla seconda metà degli anni settanta.
Da allora, numerose ricerche genetiche hanno evidenziato un’associazione
tra mutazioni a carico di singoli geni e rischio d’insorgenza del
disturbo.
Di recente, i risultati hanno portato a un cambiamento di paradigma,
passando da un modello in cui singoli geni erano ritenuti la causa del
disturbo a un modello più complesso, in cui diversi geni mutati
contribuiscono ad alterare il normale sviluppo di diversi tipi di
cellule della corteccia cerebrale del feto.
Finora però gli studi non hanno permesso di determinare con precisione i
periodi critici di sviluppo fetale né gli stati cellulari alterati né
infine i meccanismi molecolari correlati all’insorgenza del complesso
insieme di segni e sintomi dell’autismo.
Gage e colleghi hanno prelevato alcune cellule dalla pelle di otto
soggetti autistici e cinque sani (che costituivano il gruppo di
controllo) e le hanno portate allo stadio di staminali pluripotenti
indotte, grazie a tecniche di manipolazione che consentono di far
percorrere a ritroso il percorso di differenziazione e maturazione delle
cellule. Le staminali pluripotenti indotte possono poi essere fatte
ridifferenziare in una popolazione diversa da quella originaria, in
questo caso di neuroni.
I ricercatori hanno indotto questo processo sia nelle cellule derivate
da soggetti con disturbo dello spettro autistico sia in quelle dei
soggetti sani, seguendo attentamente come si attivava e disattivava,
nelle diverse fasi del processo, l’espressione dei geni che scandisce la
maturazione cellulare.
È così emerso che uno dei primi programmi genetici, associato allo
stadio di cellula staminale neurale, nelle cellule di soggetti autistici
si attivava prima che nelle cellule di soggetti normali. Di conseguenza,
i neuroni si sviluppavano più in fretta e infine davano origine a
ramificazioni più complesse che nel gruppo di controllo.
Il risultato è particolarmente rilevante perché questo programma
genetico coinvolge molti geni già noti per essere associati al rischio
di autismo. Inoltre, si è scoperto che facendo sviluppare in neuroni le
staminali pluripotenti indotte di entrambi i gruppi, in modo da saltare
la fase di staminale neurale, non emergevano le stesse differenze.
Our work demonstrates how ASD-associated neurodevelopmen-
tal aberrations that disturb the maturational sequence of cortical
neuron development are triggered by a pathological priming of
gene regulatory networks that evolve during early neural develop-
ment. These findings contribute to the emerging picture of conver-
gent molecular pathologies in ASD
3,4,20
and identify NSC stages as
critical developmental periods that lay the groundwork for
disease propensity.
Despite etiological heterogeneity, recent large-scale gene expres-
sion studies on ASD postmortem brain regions have shown con-
sistent transcriptome changes that evolve during the first decade
of brain developmen
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