[autismo-biologia] lo sviluppo dei neuroni studiato mediante le staminali indotte

[daniela]

Abbiamo piú volte parlato delle cellule staminali indotte come modello 
di studio dello sviluppo da cellule totipotenti a cellule mature, in 
particolare neuroni, nella vita embrionale.

Questo metodo di studio, che consente anche di sperimentare in vitro 
terapie atte a correggere gli errori dello sviluppo, é stato usato 
soprattutto per le malattie monogeniche. Vedi ad esempio il messaggio 
del 19 gennaio 2015

http://autismo33.it/pipermail/autismo-biologia/2015-January/001551.html

E’ stato pubblicato il 7 gennaio scorso su Nature Neuroscience un lavoro

(Pathological priming causes developmental gene network heterochronicity 
in autistic subject-derived neurons, Schafer ST e coll.) che ha 
utilizzato questa metodologia in un gruppo di otto bambini con autismo 
da causa ignota, ma facenti parte di un sottogruppo caratterizzato da 
macrocefalia.

Our current study is based on a carefully selected cohort of
macrocephalic ASD subjects representing a highly replicated and
significant phenotype within the spectrum



https://www.nature.com/articles/s41593-018-0295-x.epdf?referrer_access_token=UzOBlEq23YZPnAAnn1apstRgN0jAjWel9jnR3ZoTv0OYdeFzWb5wpF2FxEgKgAySGte8-aTTdDFF7_yhGn1Mn7RNbO0a77M6T83hFC1VBpSoR8gP71Qunl1xXgtWZ-ec--WJBrlOk_9Y-tzbTilEtsSfxMBQmeWg4F9R_sBS5k5H6VIbKShkEFFBOPPmoMl1MCf21zOMFePcK9RJxFRViWrLAa1KQALFS8IVg8yb_EFhXhTiEO9OuohtBIqqayWA34y7A3P4_LxcKxaFkd9SmHuDyUXemb9Er5AmaWU-3hT2OQbir2zvF3Gq5BqyOjlLlnv6tPasaL1aW6Bd1r9u2LBTWFdMoRyUAVIbdDKS1S8qqV-BRK7mE2-OYQpV9Pwa&tracking_referrer=www.lescienze.it

Dell’articolo é stato dato un resoconto in italiano da “Le scienze”

Io faccio notare la frase “ si è scoperto che facendo sviluppare in 
neuroni le staminali pluripotenti indotte di entrambi i gruppi, in modo 
da saltare la fase di staminale neurale, non emergevano le stesse 
differenze”

Quindi in vitro si poteva intervenire normalizzando lo sviluppo facendo 
bypassare uno degli stadi di maturazione.

Trattandosi di una condizione da causa ignota, gli autori dicono che é 
verosimile che alla base dell’alterato sviluppo vi siano fattori 
genetici ed epigenetici. Se pertanto si riuscissero ad individuare i 
fattori epigenetici, su questi si potrebbe agire prevenendo il 
verificarsi della patologia. Piú difficile é pensare ad eventuali 
risvolti terapeutici nella patologia giá manifesta.

Here we show that the observed neurodevelopmental heterochronicity in 
ASD neurons originates from functional neurodevelopmental gene networks 
that become pathologically primed during the pre-neuronal NSC stage.

Using this technology, we demonstrate that bypassing NSC-like stages by 
direct conversion of ASD iPSCs into postmitotic neurons prevents 
manifestation of the observed
neuronal ASD-associated phenotypes.
A genome-wide analysis of the chromatin state further identified a 
contribution of preceding epigenetic changes to priming disease 
propensity. Future studies are needed to assess the  implication of 
specific epigenetic aspects on the onset and severity of autism-related 
disease trajectories.

Ed ecco il resoconto in italiano

Le Scienze del 07-01-2019

L'anomalo sviluppo dei neuroni nell'autismo

USA. Le cellule staminali neuronali derivate da soggetti autistici hanno 
un'espressione genica accelerata, che porta a una maturazione più rapida 
del normale dei neuroni e una loro maggiore ramificazione. La scoperta 
si basa su cellule in coltura ma contribuisce a perfezionare il modello 
dell'origine neurobiologica del disturbo(red). 

Le cellule staminali della corteccia cerebrale di soggetti con disturbo 
dello spettro autistico hanno uno sviluppo diverso da quelle di soggetti 
non affetti, e questo avviene perché i loro programmi genetici si 
attivano in una fase più precoce rispetto alla norma.

Lo afferma un nuovo studio pubblicato su “Nature Neuroscience” da Fred 
Gage del Salk Institute for Biological Studies di La Jolla, in 
California, e colleghi di un’ampia collaborazione internazionale. Anche 
se basato su cellule in coltura, lo studio contribuisce a delineare un 
modello sempre più preciso e coerente dell’origine neurobiologica 
dell’autismo, modello che ha impiegato diversi decenni per emergere.

L’autismo è un disturbo dell’interazione sociale e della comunicazione 
con un’ampia gamma di manifestazioni, caratterizzato spesso da un 
ristretto repertorio di comportamenti ripetitivi.

Considerato a lungo come un problema psicologico dovuto all’interazione 
del soggetto con l’ambiente, in particolare con genitori freddi e 
distaccati, l’autismo ha rivelato la sua forte componente ereditabile, e 
quindi organica, grazie ai primi studi sui gemelli condotti a partire 
dalla seconda metà degli anni settanta.

Da allora, numerose ricerche genetiche hanno evidenziato un’associazione 
tra mutazioni a carico di singoli geni e rischio d’insorgenza del 
disturbo.

Di recente, i risultati hanno portato a un cambiamento di paradigma, 
passando da un modello in cui singoli geni erano ritenuti la causa del 
disturbo a un modello più complesso, in cui diversi geni mutati 
contribuiscono ad alterare il normale sviluppo di diversi tipi di 
cellule della corteccia cerebrale del feto.

Finora però gli studi non hanno permesso di determinare con precisione i 
periodi critici di sviluppo fetale né gli stati cellulari alterati né 
infine i meccanismi molecolari correlati all’insorgenza del complesso 
insieme di segni e sintomi dell’autismo.

Gage e colleghi hanno prelevato alcune cellule dalla pelle di otto 
soggetti autistici e cinque sani (che costituivano il gruppo di 
controllo) e le hanno portate allo stadio di staminali pluripotenti 
indotte, grazie a tecniche di manipolazione che consentono di far 
percorrere a ritroso il percorso di differenziazione e maturazione delle 
cellule. Le staminali pluripotenti indotte possono poi essere fatte 
ridifferenziare in una popolazione diversa da quella originaria, in 
questo caso di neuroni.

I ricercatori hanno indotto questo processo sia nelle cellule derivate 
da soggetti con disturbo dello spettro autistico sia in quelle dei 
soggetti sani, seguendo attentamente come si attivava e disattivava, 
nelle diverse fasi del processo, l’espressione dei geni che scandisce la 
maturazione cellulare.

È così emerso che uno dei primi programmi genetici, associato allo 
stadio di cellula staminale neurale, nelle cellule di soggetti autistici 
si attivava prima che nelle cellule di soggetti normali. Di conseguenza, 
i neuroni si sviluppavano più in fretta e infine davano origine a 
ramificazioni più complesse che nel gruppo di controllo.

Il risultato è particolarmente rilevante perché questo programma 
genetico coinvolge molti geni già noti per essere associati al rischio 
di autismo. Inoltre, si è scoperto che facendo sviluppare in neuroni le 
staminali pluripotenti indotte di entrambi i gruppi, in modo da saltare 
la fase di staminale neurale, non emergevano le stesse differenze. 



Abbiamo piú volte parlato delle cellule staminali indotte come modello 
di studio dello sviluppo da cellule totipotenti a cellule mature, in 
particolare neuroni, nella vita embrionale.
Questo metodo di studio, che consente anche di sperimentare in vitro 
terapie atte a correggere gli errori dello sviluppo, é stato usato 
soprattutto per le malattie monogeniche. Vedi ad esempio il messaggio 
del 19 gennaio 2015

http://autismo33.it/pipermail/autismo-biologia/2015-January/001551.html

E’ stato pubblicato il 7 gennaio scorso su Nature Neuroscience un lavoro

(Pathological priming causes developmental
gene network heterochronicity in autistic
subject-derived neurons, Schafer ST e coll.) che ha utilizzato questa 
metodologia in un gruppo di otto bambini con autismo da causa ignota, ma 
facenti parte di un sottogruppo caratterizzato da macrocefalia
Our current study is based on a carefully selected cohort of
macrocephalic ASD subjects representing a highly replicated and
significant phenotype within the spectrum



https://www.nature.com/articles/s41593-018-0295-x.epdf?referrer_access_token=UzOBlEq23YZPnAAnn1apstRgN0jAjWel9jnR3ZoTv0OYdeFzWb5wpF2FxEgKgAySGte8-aTTdDFF7_yhGn1Mn7RNbO0a77M6T83hFC1VBpSoR8gP71Qunl1xXgtWZ-ec--WJBrlOk_9Y-tzbTilEtsSfxMBQmeWg4F9R_sBS5k5H6VIbKShkEFFBOPPmoMl1MCf21zOMFePcK9RJxFRViWrLAa1KQALFS8IVg8yb_EFhXhTiEO9OuohtBIqqayWA34y7A3P4_LxcKxaFkd9SmHuDyUXemb9Er5AmaWU-3hT2OQbir2zvF3Gq5BqyOjlLlnv6tPasaL1aW6Bd1r9u2LBTWFdMoRyUAVIbdDKS1S8qqV-BRK7mE2-OYQpV9Pwa&tracking_referrer=www.lescienze.it

Dell’articolo é stato dato un resoconto in italiano da “Le scienze”

Io faccio notare la frase “ si è scoperto che facendo sviluppare in 
neuroni le staminali pluripotenti indotte di entrambi i gruppi, in modo 
da saltare la fase di staminale neurale, non emergevano le stesse 
differenze”

Quindi in vitro si poteva intervenire normalizzando lo sviluppo facendo 
bypassare uno degli stadi di maturazione.

Trattandosi di una condizione da causa ignota, gli autori dicono che é 
verosimile che alla base dell’alterato sviluppo vi siano fattori 
genetici ed epigenetici. Se pertanto si riuscissero ad individuare i 
fattori epigenetici, su questi si potrebbe agire prevenendo il 
verificarsi della patologia. Piú difficile é pensare ad eventuali 
risvolti terapeutici nella patologia giá manifesta.

Here we show that the observed neurodevelopmental heterochronicity in 
ASD neurons originates from functional neurodevelopmental gene networks 
that become pathologically primed during the pre-neuronal NSC stage.

Using this technology, we demonstrate that bypassing NSC-like stages by 
direct conversion of ASD iPSCs into postmitotic neurons prevents 
manifestation of the observed
neuronal ASD-associated phenotypes.
A genome-wide analysis of the chromatin state further identified a 
contribution of preceding epigenetic changes to priming disease 
propensity. Future studies are needed to assess the  implication of 
specific epigenetic aspects on the onset and severity of autism-related 
disease trajectories.

Ed ecco il resoconto in italiano



Le Scienze del 07-01-2019

L'anomalo sviluppo dei neuroni nell'autismo

USA. Le cellule staminali neuronali derivate da soggetti autistici hanno 
un'espressione genica accelerata, che porta a una maturazione più rapida 
del normale dei neuroni e una loro maggiore ramificazione. La scoperta 
si basa su cellule in coltura ma contribuisce a perfezionare il modello 
dell'origine neurobiologica del disturbo(red). 

Le cellule staminali della corteccia cerebrale di soggetti con disturbo 
dello spettro autistico hanno uno sviluppo diverso da quelle di soggetti 
non affetti, e questo avviene perché i loro programmi genetici si 
attivano in una fase più precoce rispetto alla norma.

Lo afferma un nuovo studio pubblicato su “Nature Neuroscience” da Fred 
Gage del Salk Institute for Biological Studies di La Jolla, in 
California, e colleghi di un’ampia collaborazione internazionale. Anche 
se basato su cellule in coltura, lo studio contribuisce a delineare un 
modello sempre più preciso e coerente dell’origine neurobiologica 
dell’autismo, modello che ha impiegato diversi decenni per emergere.

L’autismo è un disturbo dell’interazione sociale e della comunicazione 
con un’ampia gamma di manifestazioni, caratterizzato spesso da un 
ristretto repertorio di comportamenti ripetitivi.

Considerato a lungo come un problema psicologico dovuto all’interazione 
del soggetto con l’ambiente, in particolare con genitori freddi e 
distaccati, l’autismo ha rivelato la sua forte componente ereditabile, e 
quindi organica, grazie ai primi studi sui gemelli condotti a partire 
dalla seconda metà degli anni settanta.

Da allora, numerose ricerche genetiche hanno evidenziato un’associazione 
tra mutazioni a carico di singoli geni e rischio d’insorgenza del 
disturbo.

Di recente, i risultati hanno portato a un cambiamento di paradigma, 
passando da un modello in cui singoli geni erano ritenuti la causa del 
disturbo a un modello più complesso, in cui diversi geni mutati 
contribuiscono ad alterare il normale sviluppo di diversi tipi di 
cellule della corteccia cerebrale del feto.

Finora però gli studi non hanno permesso di determinare con precisione i 
periodi critici di sviluppo fetale né gli stati cellulari alterati né 
infine i meccanismi molecolari correlati all’insorgenza del complesso 
insieme di segni e sintomi dell’autismo.

Gage e colleghi hanno prelevato alcune cellule dalla pelle di otto 
soggetti autistici e cinque sani (che costituivano il gruppo di 
controllo) e le hanno portate allo stadio di staminali pluripotenti 
indotte, grazie a tecniche di manipolazione che consentono di far 
percorrere a ritroso il percorso di differenziazione e maturazione delle 
cellule. Le staminali pluripotenti indotte possono poi essere fatte 
ridifferenziare in una popolazione diversa da quella originaria, in 
questo caso di neuroni.

I ricercatori hanno indotto questo processo sia nelle cellule derivate 
da soggetti con disturbo dello spettro autistico sia in quelle dei 
soggetti sani, seguendo attentamente come si attivava e disattivava, 
nelle diverse fasi del processo, l’espressione dei geni che scandisce la 
maturazione cellulare.

È così emerso che uno dei primi programmi genetici, associato allo 
stadio di cellula staminale neurale, nelle cellule di soggetti autistici 
si attivava prima che nelle cellule di soggetti normali. Di conseguenza, 
i neuroni si sviluppavano più in fretta e infine davano origine a 
ramificazioni più complesse che nel gruppo di controllo.

Il risultato è particolarmente rilevante perché questo programma 
genetico coinvolge molti geni già noti per essere associati al rischio 
di autismo. Inoltre, si è scoperto che facendo sviluppare in neuroni le 
staminali pluripotenti indotte di entrambi i gruppi, in modo da saltare 
la fase di staminale neurale, non emergevano le stesse differenze. 













Our work demonstrates how ASD-associated neurodevelopmen-
tal aberrations that disturb the maturational sequence of cortical
neuron development are triggered by a pathological priming of
gene regulatory networks that evolve during early neural develop-
ment. These findings contribute to the emerging picture of conver-
gent molecular pathologies in ASD
3,4,20
and identify NSC stages as
critical developmental periods that lay the groundwork for
disease propensity.


Despite etiological heterogeneity, recent large-scale gene expres-
sion studies on ASD postmortem brain regions have shown con-
sistent transcriptome changes that evolve during the first decade
of brain developmen