Un farmco riduce i sintomi simil autistici in un modello animale
Ieri sono comparsi due articoli che parlano di un farmaco per l’autismo:su BBC News "Prospect of 'autismdrug' raised after early tests" By James GallagherHealth and science reporter, BBC News e su “El Pais” Un compuesto reduce los comportamientos autistas en ratones El fármaco actúa inhibiendo la recepción de glutamato en el cerebro Solitamente io vado alla fonte e mi leggo l’articolo scientifico da cui l’articolo divulgativo è tratto per farmi un’idea mia, che a volte è molto diversa da quella del giornalista da cui sono partita. In questo caso, trattandosi di un primo esperimento su animali, ancora lontano dalla Clinica, non me la sono sentita, ma ho inviato l’articolo della BBC News al Dottor Giuseppe Recchia, che, quale esperto di farmacologia generale, non ha avuto difficoltà a risalire alla fonte, inquadrando il nuovo dato in un filone di ricerca a lui ben noto. Ecco la sua risposta “Si tratta di una ulteriore indicazioni a supporto dell’antagonismo del mGluR quale potenziale meccanismo d’azione per il trattamento di alcune forme di autismo (quello legato alla sindrone X fragile) e potenzialmente per tutte le forme (in quanto parte dei meccanismi molecolari alla base dell’autismo associato all’X fragile sono condivisi da altre forme con diverse etiologia). E’ basato su questo meccanismo il composto STX 209 di Seaside Therapeutics http://www.seasidetherapeutics.com attualmente · in fase 3 di sviluppo clinico per Sindrome X fraile Seaside Therapeutics Initiates Pivotal Phase 3 Study of STX209 in Fragile X Syndrome · in fase 2 di sviluppo per ADS Seaside Therapeutics Initiates Phase 2b Study of STX209 in Autism Spectrum Disorders Sia Novartis http://www.fiercebiotech.com/story/novartis-drug-shows-early-promise-fragile... che Roche hanno in fase clinica composti in sviluppo basati sul medesimo meccanismo d’azione. Proprio questa settimana si è tenuto il Roche - Nature Medicine Translational Neuroscience Symposium 2012: Autism Spectrum Disorders: From Biological Understanding to Therapeutic Strategies http://www.nature.com/natureconferences/tns2012/index.html. Il responsabile di questa ricerca peraltro è un italiano, Luca Santarelli. Il composto in oggetto in questo studio preclinico è di Pfizer.L’interesse di queste multinazionali è una conferma della possibilità di arrivare – entro tempi ragionevoli – ad una terapia per alcuni disturbi “core” dell’autismo per alcuni pazienti (medicina di precisione, non per tutti i pazienti, ma per alcuni sottogruppi). Questo studio preclinico, seppur la predittività di questi modelli – pur molto suggestiva – deve essere ancora validata, è molto solido nella metodologia ed i risultati giustificano la ricerca clinica e lo sviluppo di composti sperimentali. Allego per eventuale utilità dei lettori della mailing list l’editoriale di accompagnamento Cordialmente Giuseppe Recchia Treatment of Autism Symptoms in Mice When they are 2 to 5 years old, children with autism start to show unusual social interactions and impaired communication. They may fail to develop relationships with their peers and be unable to interpret nuances of speech and body language. Most show repetitive motor behaviors and restricted interests and can have associated seizures, anxiety, or intellectual impairment. A large number of genes can put people at risk for this disorder, each in a small number of cases, and these genes point to connections between neurons as a vulnerable point in autism. Now, Silverman and colleagues have used two inbred strains of mice that display well-replicated behavioral abnormalities relevant to the diagnostic symptoms of autism and shown that some of these symptoms can be improved with a drug directed at a central glutamate receptor of the brain, mGluR5. The authors used two inbred strains of mice that display robust behaviors relevant to the diagnostic symptoms of autism. BTBR mice show deficits in many types of social interactions and high levels of repetitive self-grooming. C58 repetitively jumps. They used GRN-529, a compound developed by Pfizer that reduces the actions of glutamate, the main excitatory neurotransmitter in the brain. Other mGluR antagonists are showing promise in clinical trials for people with the fragile X mutation, who have both intellectual impairments and autism, so the authors reasoned that an mGluR5 compound might help autistic symptoms. GRN-529 reduced both the repetitive self-grooming in BTBR and the repetitive jumping in C58. Most intriguingly, GRN-529 also improved social behaviors in BTBR in two assays, one for social approach to an unfamiliar mouse and one for social interactions between freely moving pairs of mice. A particular strength of this study is that the authors replicated these beneficial actions of the mGluR5 compound in several separate groups of mice, in two laboratories. Although the path from target identification to effective human treatment is a long and winding road, the discovery of therapeutic efficacy for an mGluR5 negative allosteric modulator in both the repetitive and the social domains in two distinct mouse models is a promising beginning. This single biological target may offer a useful entry point to develop a pharmacological therapy that alleviates many symptoms of autism spectrum disorders. PS L'articolo di partenza è:Sci Transl Med25 April 2012:Vol. 4, Issue 131, p. 131ra51 Sci. Transl. Med. DOI: 10.1126/scitranslmed.3003501 * Research ArticleAutism Negative Allosteric Modulation of the mGluR5 Receptor Reduces Repetitive Behaviors and Rescues Social Deficits in Mouse Models of Autism 1. Jill L. Silverman1 et al.
Traduco al volo la parte di interesse del link al volume: "Future Research Needs for First- and Second- Generation Antipsychotics for Children and Young Adults" Prepared for:, Agency for Healthcare Research and Quality U.S. Department of Health and Human Services 540 Gaither Road Rockville, MD 20850 www.ahrq.gov" da "RTI-UNC Evidence-based Practice Center Research Triangle Park, NC" http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK84660/pdf/TOC.pdf Le prove sull'efficacia e l'efficienza di 1a o 2a generazione di farmaci antipsicotici è bassa o insufficiente per il trattamento dei disturbi pervasivi dello sviluppo tra cui disturbo autistico, sindrome di Asperger e disturbi pervasivi dello sviluppo non altrimenti specificato. // Nella letteratura esistente non ci sono prove sufficienti per quanto riguarda il confronto tra e all'interno delle classi di 1 ° e 2 ° generazione di antipsicotici per qualsiasi dei disturbi inclusi, comportamenti o esiti per i bambini e gli adolescenti. KQ1, 2 Per i bambini e gli adolescenti, la letteratura esistente manca di studi che esaminano a lungo termine (> 6 mesi di follow up), l'efficacia e l'efficacia del 1 ° e 2 ° generazione di antipsicotici in tutti i disturbi e comportamenti di interesse. La durata mediana dello studio di 8 settimane potrebbe essere insufficiente per la valutazione dei risultati a lungo termine tra cui esiti importanti per genitori e pazienti, quali il rendimento scolastico, lo sviluppo emozionale, o le interazioni del sistema giudiziario. KQ1, KQ2 Nei bambini e negli adolescenti, la letteratura esistente manca di studi che hanno esaminato a lungo termine (> 6 mesi di follow up) sicurezza di 1 ° e 2 ° generazione di antipsicotici in tutti i disturbi e comportamenti di interesse. La durata mediana dello studio di 8 settimane potrebbe essere insufficiente per la valutazione dei risultati a lungo termine negativi come l'obesità, il diabete, o di eventi cardiovascolari. KQ2, KQ3 // Nei bambini e negli adolescenti, mentre vi è forza moderata di evidenze a favore di placebo nel corso di vari antipsicotici di 2 ° generazione rispetto a diversi risultati degli eventi avversi di interesse (ad esempio sedazione, sintomi extrapiramidali (EPS), aumento di peso, dislipidemia), vi è forza moderata di prove favorire alcuni antipsicotici di 2 ° generazione a scapito di altre (es. risperidone rispetto a olanzapina) per quanto riguarda l'aumento di peso, nel complesso non vi sono prove sufficienti per consentire il confronto tra e all'interno delle classi di 1 ° e 2 ° generazione di antipsicotici per qualsiasi risultato degli eventi avversi . Questi risultati comprendono sedazione, EPS, aumento di peso / composizione corporea, insulino-resistenza, eventisessuali avversi, e la dislipidemia. KQ3 Nella letteratura esistente non ci sono prove per determinare se ci sono differenze in termini di efficacia, efficacia, eventi avversi o per ogni sottogruppo di popolazione. Sottogruppi comprendono sesso, età, razza, co-morbidità, co-trattamento, la storia di psicosi, o la durata della malattia. KQ // La letteratura esistente manca l'uso di standard pediatrici per gli effetti collaterali (ad esempio, il monitoraggio della sicurezza modello uniforme di Report). KQ2 La letteratura esistente manca di risultati coerenti e comparabili e misure di outcome tra i disturbi studiati e comportamenti che destano preoccupazione. KQ3, Metodi La letteratura esistente dimostra una mancanza di consenso sulle minime differenze clinicamente importanti all'interno dei risultati di grande interesse in tutti i disturbi. KQ3, Metodi La letteratura esistente manca di studi su larga scala di efficacia che sono generalizzabili alla popolazione più ampia visto in pratica clinica. Metodi / Tutti KQs La letteratura esistente manca di studi di efficacia con un adeguato doppio cieco dei partecipanti allo studio e dei valutatori. Metodi / Tutti KQs La letteratura esistente manca di investigazioni indipendenti non vincolate al finanziamento da parte di industrie farmaceutiche. Metodi / Tutti KQs
________________________________ Da: David Vagni <[email protected]> A: Autismo Biologia <[email protected]> Inviato: Sabato 28 Aprile 2012 8:53 Oggetto: [autismo-biologia] Servono ulteriori ricerche sui farmaci neurolettici nell'autismo Traduco al volo la parte di interesse del link al volume: "Future Research Needs for First- and Second- Generation Antipsychotics for Children and Young Adults" Prepared for:, Agency for Healthcare Research and Quality U.S. Department of Health and Human Services 540 Gaither Road Rockville, MD 20850 www.ahrq.gov" da "RTI-UNC Evidence-based Practice Center Research Triangle Park, NC" http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK84660/pdf/TOC.pdf Le prove sull'efficacia e l'efficienza di 1a o 2a generazione di farmaci antipsicotici è bassa o insufficiente per il trattamento dei disturbi pervasivi dello sviluppo tra cui disturbo autistico, sindrome di Asperger e disturbi pervasivi dello sviluppo non altrimenti specificato. Al momento presente si usano molti neurolettici non sulla base dell’evidenza, ma sulla base della disperazione. Si danno farmaci dove si dovrebbe dare riabilitazione. A complemento della riabilitazione, dove questa da sola non è sufficiente a prevenire comportamenti intollerabili, la prescrizione di psicofarmaci dovrebbe essere fatta da medici esperti nel trattamento dell’autismo e dovrebbe essere attentamente monitorata. Nel sito www.pharmautisme.it per ogni farmaco c’è un protocollo che aiuta il medico a osservare non solo gli effetti collaterali, ma anche e soprattutto l’andamento dei sintomi per i quali il farmaco viene prescritto che, in non pochi casi, peggiorano. Il link alla scheda dei farmaci e al protocollo è il seguente http://www.pharmautisme.it/component/docman/cat_view/11-medici/18-5-neurolet... Sarebbe molto utile raccogliere molte di queste schede per fare una fotografia dell’impiego dei farmaci nell’autismo, del loro profilo di effetti desiderati e indesiderati e dell’andamento nel tempo. Faccio notare che in una delle poche sperimentazioni del risperidone che non si fermano a otto settimane, ma arrivano a sei mesi (James T. McCracken e coll, Risperidone in Children with Autism and Serious Behavioral Problems, The New England Journal of Medicine, volume 347: 314-321, August 1, 2002, Number 5) i 34 bambini che hanno presentato una risposta positiva al farmaco nelle otto settimane di sperimentazione lo hanno poi continuato per sei mesi e il beneficio si è mantenuto solo in 23 di loro, ossia nei due terzi dei casi, il chè equivale a dire che in un terzo dei casi l’effetto benefico si è perso. Cosa ne è quando, come nella grande maggioranza dei casi, il neurolettico viene continuato a vita? Il documentario di Sabine http://www.youtube.com/watch?v=uyG1giBUx9E è stato girato in Francia perché là si è dato il caso che Sabine avesse una sorella regista che ha deciso di sollevare questo gravissimo problema. Ma di Sabine ce ne sono tante anche in Italia.
Di neurolettici abbiamo parlato a lungo in questo forum nell'agosto 2009. Copio un messaggio del 4 agosto 2009 di Stefano Palazzi Per quanto non sia possibile assimilare i disturbi autistici alla generalità delle disabilità intellettive, segnalo il sito dove scaricare gratuitamente un articolo del 2009 su: */Neuroleptics in the treatment of aggressive challenging behaviour for people with intellectual disabilities: a randomised controlled trial http://www.hta.ac.uk/fullmono/mon1321.pdf Traduco dalle conclusioni: /In questo studio clinico non vi sono prove che il risperidone o l'olanzapina, somministrate in dosi considerate basse, diano vantaggi rispetto al placebo nel breve o lungo periodo per il trattamento dei comportamenti aggressivi problematici in soggetti disabili mentali. A quattro settimane il placebo risultava maggiormente efficace nel ridurre il comportamento aggressivo./*/ /* SPal. ________________________________ Da: David Vagni <[email protected]> A: Autismo Biologia <[email protected]> Inviato: Sabato 28 Aprile 2012 8:53 Oggetto: [autismo-biologia] Servono ulteriori ricerche sui farmaci neurolettici nell'autismo Traduco al volo la parte di interesse del link al volume: "Future Research Needs for First- and Second- Generation Antipsychotics for Children and Young Adults" Prepared for:, Agency for Healthcare Research and Quality U.S. Department of Health and Human Services 540 Gaither Road Rockville, MD 20850 www.ahrq.gov" da "RTI-UNC Evidence-based Practice Center Research Triangle Park, NC" http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK84660/pdf/TOC.pdf Le prove sull'efficacia e l'efficienza di 1a o 2a generazione di farmaci antipsicotici è bassa o insufficiente per il trattamento dei disturbi pervasivi dello sviluppo tra cui disturbo autistico, sindrome di Asperger e disturbi pervasivi dello sviluppo non altrimenti specificato. // Nella letteratura esistente non ci sono prove sufficienti per quanto riguarda il confronto tra e all'interno delle classi di 1 ° e 2 ° generazione di antipsicotici per qualsiasi dei disturbi inclusi, comportamenti o esiti per i bambini e gli adolescenti. KQ1, 2 Per i bambini e gli adolescenti, la letteratura esistente manca di studi che esaminano a lungo termine (> 6 mesi di follow up), l'efficacia e l'efficacia del 1 ° e 2 ° generazione di antipsicotici in tutti i disturbi e comportamenti di interesse. La durata mediana dello studio di 8 settimane potrebbe essere insufficiente per la valutazione dei risultati a lungo termine tra cui esiti importanti per genitori e pazienti, quali il rendimento scolastico, lo sviluppo emozionale, o le interazioni del sistema giudiziario. KQ1, KQ2 Nei bambini e negli adolescenti, la letteratura esistente manca di studi che hanno esaminato a lungo termine (> 6 mesi di follow up) sicurezza di 1 ° e 2 ° generazione di antipsicotici in tutti i disturbi e comportamenti di interesse. La durata mediana dello studio di 8 settimane potrebbe essere insufficiente per la valutazione dei risultati a lungo termine negativi come l'obesità, il diabete, o di eventi cardiovascolari. KQ2, KQ3 // Nei bambini e negli adolescenti, mentre vi è forza moderata di evidenze a favore di placebo nel corso di vari antipsicotici di 2 ° generazione rispetto a diversi risultati degli eventi avversi di interesse (ad esempio sedazione, sintomi extrapiramidali (EPS), aumento di peso, dislipidemia), vi è forza moderata di prove favorire alcuni antipsicotici di 2 ° generazione a scapito di altre (es. risperidone rispetto a olanzapina) per quanto riguarda l'aumento di peso, nel complesso non vi sono prove sufficienti per consentire il confronto tra e all'interno delle classi di 1 ° e 2 ° generazione di antipsicotici per qualsiasi risultato degli eventi avversi . Questi risultati comprendono sedazione, EPS, aumento di peso / composizione corporea, insulino-resistenza, eventisessuali avversi, e la dislipidemia. KQ3 Nella letteratura esistente non ci sono prove per determinare se ci sono differenze in termini di efficacia, efficacia, eventi avversi o per ogni sottogruppo di popolazione. Sottogruppi comprendono sesso, età, razza, co-morbidità, co-trattamento, la storia di psicosi, o la durata della malattia. KQ // La letteratura esistente manca l'uso di standard pediatrici per gli effetti collaterali (ad esempio, il monitoraggio della sicurezza modello uniforme di Report). KQ2 La letteratura esistente manca di risultati coerenti e comparabili e misure di outcome tra i disturbi studiati e comportamenti che destano preoccupazione. KQ3, Metodi La letteratura esistente dimostra una mancanza di consenso sulle minime differenze clinicamente importanti all'interno dei risultati di grande interesse in tutti i disturbi. KQ3, Metodi La letteratura esistente manca di studi su larga scala di efficacia che sono generalizzabili alla popolazione più ampia visto in pratica clinica. Metodi / Tutti KQs La letteratura esistente manca di studi di efficacia con un adeguato doppio cieco dei partecipanti allo studio e dei valutatori. Metodi / Tutti KQs La letteratura esistente manca di investigazioni indipendenti non vincolate al finanziamento da parte di industrie farmaceutiche. Metodi / Tutti KQs _______________________________________________ Lista di discussione autismo-biologia [email protected] Per cancellarsi dalla lista inviare un messaggio a: [email protected]
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