Carissimi, colgo l'occasione per aggiungere qualche chiarimento alle notizie riportate dal Dott Bonati e da Daniela Due articoli sono stati pubblicati online su Nature il 28 Aprile scorso, http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature07999.html http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature07953.html Questi articoli riguardano una ricerca nulti-centrica, guidata dal Childern's Hospital of Philadelphia, che ha esaminato tutto il genoma di > 2000 individui con ASD (disturbi dello spettro dell'autismo). Il primo studio si è proposto di identificare varianti comuni, ossia SNPs (polimorfismi di un singolo nucleotide) che aumentano il rischio di ASD. Varianti comuni sono quelle varianti della sequenza del DNA che sono presenti in almeno il 5% della popolazione. Sono stati esaminati 550.000 SNPs su tutto il genoma, e tra questi quelli che hanno mostrato la più significativa associazione con l'autismo risiedono in una regione del cromosoma 5, vicino a due geni che codificano per proteine della famiglia delle caderine (CDH10 e CDH9). Per "associazione" si intende che queste varianti genetiche sono più frequenti nel gruppo del soggetti con ASD rispetto al gruppo di controllo. Nello specifico, le varianti piu' "associate" sono presenti con frequenza del 65% nel campione di ASD e del 60% nel campione dei controlli. Non si puo' affermare quindi che " questa mutazione potrebbe essere responsabile del 15% dei casi della malattia". Si puo' solo dire che la presenza di questa variante è associata ad un aumentato rischio di autismo. Inoltre, poiche' in questo tipo di studio si analizzano >500.000 SNPs è sempre difficile stabilire quali tra le migliaia di SNPs che danno dei risultati positivi all'analisi statistica siano effettivamente reali. Tuttavia, per quanto vadano ridimenzionate affermazioni come quella sopra citata, questo studio rappresenta un importante passo avanti nella ricerca per diversi motivi: 1) e' il primo GWAS (genome-wide association study) di grandi dimenzioni pubblicato finora, che dimostra per la prima volta che "varianti comuni" possono contribuire all'eziologia dell'autismo. 2) gli SNP associati danno degli indizi su una via molecolare potrebbe avere un ruolo nella patogenesi degli ASD. I due geni che fiancheggiano gli SNP associati codificano per delle caderine neuronali, molecole coinvolte nell'adesione dei neuroni e importanti per lo stabilimento delle connessioni neuronali durante lo sviluppo del cervello. E' da puntualizzare che ancora non è stato dimostrato un link funzionale tra le varianti associate e un'alterata espressione o funzione dei 2 geni CDH10 e CDH9. Nel secondo articolo, che accompagna il primo e ne è complementare, si sono ricercati geni deleti o duplicati (cioe' presenti con un dosaggio alterato) nello stesso campione clinico di individui e famiglie con ASD. Risultati significativi sono stati riportati per delezioni o duplicazioni che sono individualmente molto rare, ma che tendono a coinvolgere geni implicati nell'adesione cellulare, o appartenenti alla via dell'ubiquitina, meccanismo anch'esso coinvolto nella regolsazione della connettività neuronale. Il terzo articolo a cui fanno riferimento alcuni comunicati stampa, riguarda invece una ricerca condotta dal gruppo di Tony Monaco dell'Università di Oxford e il mio guppo all'Università di Bologna, pubbliato su Molecular Psychiatry http://www.nature.com/mp/journal/vaop/ncurrent/index.html#28042009 Si tratta di uno studio con finalitå simili a quelle descritte sopra ma di dimensioni molto più ridotte. La nostra ricerca non ha esaminato l'intero genoma ma due specifiche regioni sul cromosoma 2 e 7. I risultati suggeriscono che varianti in un gene (detto DOCK4) implicato nella crescita e sviluppo dei neuroni, contribuiscono al rischio di sviluppare ASD. In sintesi, quello che sembra emergere dalle recenti ricerche, è che le varianti genetiche implicate nella patogenesi degli ASD sono molto numerose, ognuna delle quali ha un piccolo effetto sul rischio di sviluppare la malattia, oppure è singolarmente coinvolta nella patologia ma è presente solo in un piccolo numero di individui. E' interessante che molti dei geni identificati in questi studi sembrano avere un ruolo nei processi che riguardano le connessioni tra neuroni. Cordiali saluti, Elena Maestrini

Il Dottor Maurizio Bonati, Responsabile del Laboratorio per la Salute Materno Infantile dell'Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, il 30 aprile scorso ha inviato il seguente messaggio

TRE STUDI FANNO LUCE SULLE CAUSE GENETICHE DELL'AUTISMO

Circa 90 bambini americani su 10.000 soffrono di tale patologia Per la prima volta, tre studi, due americani pubblicati su Nature on-line ed uno inglese su Molecular Psychiatry, hanno identificato le cause genetiche che sarebbero fortemente associate all'autismo. Si tratterebbe di mutazioni a livello di singolo nucleotide poliformismo (SNPs) che si trovano nella via genetica deputata allo sviluppo neurologico, all'apprendimento e alla memoria. Si tratta di variazioni che, nella primissima infanzia, danneggerebbero la formazione delle connessioni cerebrali ed esporrebbero il bambino al rischio genetico di sviluppare i Disturbi dello Spettro dell'Autismo (DSA). In una delle due ricerche condotte dall'equipe di Hakon Hakonarson del Centre for Applied Genomics al Children's Hospital di Filadelfia, gli scienziati hanno scoperto sei piccole mutazioni (SNPs) che si trovano vicine a due geni che codificano due proteine che hanno la funzione di stabilire connessioni neuronali. Nei bambini con DSA sono stati scoperti geni cancellati o duplicati nelle due principali reti di geni del sistema nervoso centrale . I cambiamenti erano nella via chimica dell'ubiquitina, responsabile dello sviluppo del sistema nervoso e nella regolazione delle funzioni sinaptiche. Per uno di questi geni, UBE3A, si era già scoperto che poteva avere a che fare con l'autismo, mentre per un altro, PARK2, si era visto che nella forma mutata causava il Parkinson's giovanile. Nel secondo studio si parla di una particolare mutazione genica che si trova in un gruppo di geni, tra CDH10 e CDH9, che sembra sia comune nei bambini autistici. Secondo Gerard Schellenberg, University of Pennsylvania School of Medicine, questa mutazione potrebbe essere responsabile del 15% dei casi della malattia. Anche nel terzo studio condotto da Tony Monaco, del Wellcome Trust Centre for Human Genetics at Oxford University, si sono analizzate mutazioni a carico di geni coinvolti nello sviluppo del sistema nervoso. L'Office of National Statistics americano ha mostrato che circa 90 bambini su 10mila soffrono del disturbo dello spettro dell' autismo mentre sugli adulti non esistono ricerche di questo tipo.

Queste notizie sono rimbalzate anche su diversi giornali italiani e stranieri. Dal Los Angeles Times, April 29, 2009 , dall'articolo "Researchers find common genetic variations in autistic people", firmato da Trine Tsouderos, riporto alcuni brani e alcune affermazioni ottimistiche di Hakon Hakonarson, direttore della ricerca, e di Thomas Lehner , chief of the Genomics Research Branch at the National Institute of Mental Health.

"It is very exciting," said study leader Hakon Hakonarson, director of the Center for Applied Genomics at Children's Hospital of Philadelphia. "It opens up the opportunity someday for new interventions to fix the bad consequences this variant has on brain function and development."Š

Past discoveries have involved extremely rare instances in which a tiny bit of DNA was missing or there were too many copies of another bit. Those differences were helpful in understanding how trouble in those regions of the genome can lead to autistic symptoms, but they accounted for only a tiny fraction of autism cases. By contrast, the new research is "a big step," said Thomas Lehner, chief of the Genomics Research Branch at the National Institute of Mental Health. The first of two Nature studies released Tuesday found that 65% of autistic participants shared a variation between cadherin 10 and cadherin 9, a region of the genome that controls cell-adhesion molecules in the brain. Those molecules help brain cells connect, and autism researchers have long suspected that trouble there may be linked to the disorder. The second study suggested a link between autism and an excess of genetic material associated with ubiquitin, a protein involved with connections between cells.

Il BBC News del primo maggio scorso nell'articolo "Genes 'have key role in autism' " riporta una affermazione piena di speranza del Dr Raynard Kington, della US National Institutes of Health, che ha finanziato la ricerca "Detailed analysis of the genes and how they affect brain development is likely to yield better strategies for diagnosing and treating children with autism."

Dopo anni di buio in cui, a lato di ricerche brillanti e innovative in altri campi della neurologia, si dava la caccia alla mamma strega ( Gilbert Lelord, che era stato un pioniere nella ricerca biologica, nel libro "Exploration de l'autisme, del 1998, Grasset editore, riporta i seguenti epiteti - ABUSIVA. - CASTRATRICE. - FRIGORIFERO - MORTIFERA. - TOSSINA PSICOLOGICA. - KAPO' DEI CAMPI DI CONCENTRAMENTO. - INADEGUATA) e decenni di ricerche serie con risultati negativi, si cominciano a vedere le prime positività che orientano la ricerca ulteriore e danno speranze di cure efficaci, o addirittura risolutive

Mosè, dopo tanti anni passati nel deserto, non entrò nella terra promessa. Noi vedremo il tempo della terapia o anche solo della conoscenza? O questa sorte toccherà ai nostri figli e nipoti?

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