Credo che le noxae che nell’adulto provocano confusionementale, in epoca perinatale possano provocare disabilità intellettiva eautismo. Con queste premesse chi ha avuto a che fare con diagnosi eterapia della cirrosi epatica trova plausibile che, analogamente alla cirrosi,dove l’accumulo nel sangue di sostanze tossiche provoca confusione mentale, un meccanismoanalogo in epoca perinatale possa provocare disabilità intellettiva e autismo. Il lavoro riassunto e commentato da Giorgio Lenaz dà unaulteriore plausibilità al fatto che questo meccanismo possa essere operantecome causa o concausa in alcune forme di autismo. Questo non autorizza a pensare di avere trovato la causa ela terapia dell’autismo. All’eterogeneità fenotipica corrisponde verosimilmenteuna eterogeneità eziologica, all’interno della quale vi potrebbe essere anche unaencefalopatia da accumulo di sostanze tossiche provenienti dall’intestino. Il lavoro di Hsiao E.Y et al dovrebbe stimolare i ricercatori a disegnarericerche tese a individuare questo possibile sottogruppo per poi passare alla sperimentazione terapeutica. Il tutto seguendo le regolecondivise dalla comunità scientifica , senza quelle scorciatoie a causa dellequali non si giunge mai alla “evidence” Il Mercoledì 17 Dicembre 2014 20:58, daniela marianicerati <[email protected]> ha scritto: Il Professor Giorgio Lenaz haletto, riassunto e commentato l’articolo Microbiota ModulateBehavioral and Physiological Abnormalities Associated with NeurodevelopmentalDisorders Modulazione da partedei microrganismi intestinali di alterazioni del comportamento associate adisturbi dello sviluppo del sistema nervoso.Hsiao E.Y et al , Cell155:1451-1463 Questo studio di autori americanidel prestigioso California Institute of Technology, pubblicato su una delle piùimportanti riviste scientifiche, dirige l’attenzione su una possibile origine oconcausa tossica dei disordini dello spettro autistico (ASD). In particolare lacomposizione della flora batterica intestinale viene considerata un fattoreimportante per indurre uno stato infiammatorio e per determinare il passaggiodi sostanze tossiche al circolo con conseguenze sullo sviluppo del sistemanervoso. A mio parere questo studio noninficia le numerose ricerche che hanno dimostrato una forte componente geneticamultifattoriale nella patogenesi dei ASD, ma danno una indicazionesull’importanza della concomitante presenza di fattori esogeni che possonoincrementare gli effetti della componente genetica predisponente. La maggior parte delle ricerchesui disordini dello spettro autistico (ASD) si sono dirette agli aspettigenetici, anche se sono stati anche presi in considerazione fattori ambientali,disfunzioni immunitarie e contemporanea presenza di altre malattie.Tra le disfunzioni cheaccompagnano gli ASD sono frequenti le alterazioni gastrointestinali, comealterata mobilità e aumentata permeabilità. Un recente studio multicentrico di14.000 soggetti con ASD ha dimostrato una maggior prevalenza di infiammazionegastrointestinale rispetto ai controlli. La causa di questi disturbi non èchiara ma potrebbe essere collegata alla flora batterica intestinale. Ineffetti parecchi studi hanno riportato un’alterata composizione della florabatterica in ASD. E’ stato riportato che i batteri commensali influenzano unagrande varietà di comportamenti sociali, emozionali e ansiosi e contribuisconoallo sviluppo del sistema nervoso nel topo; ciò suggerisce la possibilità diterapie basate sull’impiego di microrganismi. Pertanto gli autori hannoutilizzato un modello animale, in particolare il ceppo murino MIAcaratterizzato da abnorme attivazione immunitaria materna con una progenieavente molte caratteristiche comportamentali dell’autismo, allo scopo dicaratterizzare la concomitante presenza di eventuali compromissionigastrointestinali e alterazioni della flora batterica.I principali risultati dello studio sono riassunti qui sotto. La progenie di madri MIA mostra alterazioni gastrointestinali simili aquelle riscontrate in alcuni studi su persone con autismo, in particolareuna aumentata permeabilità di grosse molecole dall’intestino al torrentesanguigno e uno sbilancio nello spettro delle citochine a livello intestinale. La progenie di madri MIA mostra un’alterata flora batterica intestinale.In particolare vi sono sbilanci nella composizione nell’ambito della classeBacteroidia e Clostridia, con particolare abbondanza nel ceppo MIA di batteridella famiglia Lachnospiraceae, suggerendo che questa famiglia possa avere unruolo nella patogenesi della sindrome MIA. Il trattamento allo svezzamento dei topi MIA con Bacteroides fragilisristabilisce la barriera intestinale e corregge le alterazioni dellecitochine. Il trattamento allo svezzamento dei topi MIA con Bacteroides fragilis,inoltre, corregge le alterazioni dellaflora batterica intestinale, ristabilendo in parte la flora normale, anchese B. fragilis stesso non colonizza l’intestino. Il trattamento con B. fragilis corregge le alterazioni comportamentalicorrelate agli ASD. Per prima cosa gli autori hanno confermato che i topiMIA manifestano molti sintomi caratteristici degli ASD; la somministrazioneorale di B fragilis corregge in modo significativo alcuni di questi sintomi, manon ristabilisce il comportamento sociale. I topi MIA hanno un alterato assetto dei metaboliti serici. A causadell’alterata permeabilità intestinale si ha un cambiamento significativo dellacomposizione in metaboliti nel siero (il 6% dei 322 composti rivelati con cromatografia (gas e liquida) e spettrometriadi massa sono modificati in modo significativo). Il trattamento con B. fragilis corregge l’assetto metabolomico delsiero in topi MIA. In particolare il 4-etilfenilsolfato (4-EPS) di originemicrobica, aumentato 46 volte nei topi MIA, ritorna completamente allanormalità dopo trattamento; analogo comportamento è mostrato da indolpiruvato. Questidue metaboliti di origine batterica hanno rilevanza con l’autismo in quantoproducono effetti comportamentali. Il metabolita 4-EPS induce nei topi un comportamento ansioso. Topinormali sono stati trattati nel periodo da 3 a 6 settimane di vita con 4-EPS: dopo questoperiodo i topi mostravano un comportamento ansioso simile a quello dei topiMIA. Anche se il composto non riproduce tutti i sintomi collegabili a ASD,questo studio dimostra un collegamento tra metaboliti della flora intestinale esviluppo cerebrale. Conclusioni. I topi MIA con iperattività immunitaria manifestanosintomi correlabili all’autismo e in aggiunta alterazioni gastrointestinali conaumentata permeabilità intestinale, sbilancio delle specie microbicheintestinali e alterazioni dei metaboliti del siero correlabili all’assorbimentodi molecole derivanti dal modificato metabolismo batterico. Almeno alcune diqueste alterazioni sono state descritte da numerosi autori anche in sottogruppidi soggetti ASD; tuttavia la presenza di queste alterazioni nei soggetti umaniautistici varia da 9% a 91% nei diversi studi. Gli autori sostengono che questavariabilità dipende dalle differenze delle condizioni sperimentali usate e daicriteri selettivi dei pazienti. La correzione dei difettiintestinali da parte di B. fragilis avviene direttamente a livello dellegiunzioni serrate intercellulari (tight junctions) in modo da ristabilire lanormale permeabilità; contemporaneamente la correzione dell’assetto microbiconormale impedisce il passaggio nel sangue di sostanze tossiche di origine battericaspecifica. Di particolare interesse è la correzione dei disturbicomportamentali da parte di B. fragilis: a riprova di ciò gli autori dimostranoche un metabolita fortemente aumentato nei topi MIA induce modificazioni dicomportamento in topi normali. Gli autori sono fermamente convinti di unaimportante influenza dei batteri intestinali sullo sviluppo del sistema nervosoattraverso stimolazioni nervose, immunomodulazione (citochine) e passaggio dimolecole di origine batterica nella circolazione. Se confermato questo studiopuò fornire un metodo terapeutico semplice e non invasivo per la correzione deidisordini autistici. Un editoriale di Gilbert et al sullo stesso numero di Cell (155: 1446-1447) riassumel’importanza del lavoro di Hsiao et al e ne rilancia le implicazioni terapeuticheanche nel caso di altri disturbi di interesse psichiatrico. _______________________________________________ Lista di discussione autismo-biologia [email protected] ANGSA (Associazione Nazionale Genitori Soggetti Autistici). Fondazione Augusta Pini ed Istituto del Buon Pastore Onlus. Per cancellarsi dalla lista inviare un messaggio a: [email protected]