Il Professor Giorgio Lenaz ha letto, riassunto e commentato l’articolo

 

Modulazione da parte dei microrganismi intestinali di alterazioni del comportamento associate a disturbi dello sviluppo del sistema nervoso.

Hsiao E.Y et al , Cell 155:1451-1463

 

Questo studio di autori americani del prestigioso California Institute of Technology, pubblicato su una delle più importanti riviste scientifiche, dirige l’attenzione su una possibile origine o concausa tossica dei disordini dello spettro autistico (ASD). In particolare la composizione della flora batterica intestinale viene considerata un fattore importante per indurre uno stato infiammatorio e per determinare il passaggio di sostanze tossiche al circolo con conseguenze sullo sviluppo del sistema nervoso.

A mio parere questo studio non inficia le numerose ricerche che hanno dimostrato una forte componente genetica multifattoriale nella patogenesi dei ASD, ma danno una indicazione sull’importanza della concomitante presenza di fattori esogeni che possono incrementare gli effetti della componente genetica predisponente.

 

La maggior parte delle ricerche sui disordini dello spettro autistico (ASD) si sono dirette agli aspetti genetici, anche se sono stati anche presi in considerazione fattori ambientali, disfunzioni immunitarie e contemporanea presenza di altre malattie.

Tra le disfunzioni che accompagnano gli ASD sono frequenti le alterazioni gastrointestinali, come alterata mobilità e aumentata permeabilità. Un recente studio multicentrico di 14.000 soggetti con ASD ha dimostrato una maggior prevalenza di infiammazione gastrointestinale rispetto ai controlli. La causa di questi disturbi non è chiara ma potrebbe essere collegata alla flora batterica intestinale. In effetti parecchi studi hanno riportato un’alterata composizione della flora batterica in ASD. E’ stato riportato che i batteri commensali influenzano una grande varietà di comportamenti sociali, emozionali e ansiosi e contribuiscono allo sviluppo del sistema nervoso nel topo; ciò suggerisce la possibilità di terapie basate sull’impiego di microrganismi.

Pertanto gli autori hanno utilizzato un modello animale, in particolare il ceppo murino MIA caratterizzato da abnorme attivazione immunitaria materna con una progenie avente molte caratteristiche comportamentali dell’autismo, allo scopo di caratterizzare la concomitante presenza di eventuali compromissioni gastrointestinali e alterazioni della flora batterica.

I  principali risultati dello studio sono riassunti qui sotto.

 

La progenie di madri MIA mostra alterazioni gastrointestinali simili a quelle riscontrate in alcuni studi su persone con autismo, in particolare una aumentata permeabilità di grosse molecole dall’intestino al torrente sanguigno e uno sbilancio nello spettro delle citochine a livello intestinale.

 

La progenie di madri MIA mostra un’alterata flora batterica intestinale. In particolare vi sono sbilanci nella composizione nell’ambito della classe Bacteroidia e Clostridia, con particolare abbondanza nel ceppo MIA di batteri della famiglia Lachnospiraceae, suggerendo che questa famiglia possa avere un ruolo nella patogenesi della sindrome MIA.

 

Il trattamento allo svezzamento dei topi MIA con Bacteroides fragilis ristabilisce la barriera intestinale e corregge le alterazioni delle citochine.

 

Il trattamento allo svezzamento dei topi MIA con Bacteroides fragilis, inoltre, corregge le alterazioni della flora batterica intestinale, ristabilendo in parte la flora normale, anche se B. fragilis stesso non colonizza l’intestino.

 

Il trattamento con B. fragilis corregge le alterazioni comportamentali correlate agli ASD. Per prima cosa gli autori hanno confermato che i topi MIA manifestano molti sintomi caratteristici degli ASD; la somministrazione orale di B fragilis corregge in modo significativo alcuni di questi sintomi, ma non ristabilisce il comportamento sociale.

 

I topi MIA hanno un alterato assetto dei metaboliti serici. A causa dell’alterata permeabilità intestinale si ha un cambiamento significativo della composizione in metaboliti nel siero (il 6% dei 322 composti rivelati con  cromatografia (gas e liquida) e spettrometria di massa sono modificati in modo significativo).

 

Il trattamento con B. fragilis corregge l’assetto metabolomico del siero in topi MIA. In particolare il 4-etilfenilsolfato (4-EPS) di origine microbica, aumentato 46 volte nei topi MIA, ritorna completamente alla normalità dopo trattamento; analogo comportamento è mostrato da indolpiruvato. Questi due metaboliti di origine batterica hanno rilevanza con l’autismo in quanto producono effetti comportamentali.

 

Il metabolita 4-EPS induce nei topi un comportamento ansioso. Topi normali sono stati trattati nel periodo da 3 a 6 settimane di vita con 4-EPS: dopo questo periodo i topi mostravano un comportamento ansioso simile a quello dei topi MIA. Anche se il composto non riproduce tutti i sintomi collegabili a ASD, questo studio dimostra un collegamento tra metaboliti della flora intestinale e sviluppo cerebrale.

 

Conclusioni. I topi MIA con iperattività immunitaria manifestano sintomi correlabili all’autismo e in aggiunta alterazioni gastrointestinali con aumentata permeabilità intestinale, sbilancio delle specie microbiche intestinali e alterazioni dei metaboliti del siero correlabili all’assorbimento di molecole derivanti dal modificato metabolismo batterico. Almeno alcune di queste alterazioni sono state descritte da numerosi autori anche in sottogruppi di soggetti ASD; tuttavia la presenza di queste alterazioni nei soggetti umani autistici varia da 9% a 91% nei diversi studi. Gli autori sostengono che questa variabilità dipende dalle differenze delle condizioni sperimentali usate e dai criteri selettivi dei pazienti.

La correzione dei difetti intestinali da parte di B. fragilis avviene direttamente a livello delle giunzioni serrate intercellulari (tight junctions) in modo da ristabilire la normale permeabilità; contemporaneamente la correzione dell’assetto microbico normale impedisce il passaggio nel sangue di sostanze tossiche di origine batterica specifica. Di particolare interesse è la correzione dei disturbi comportamentali da parte di B. fragilis: a riprova di ciò gli autori dimostrano che un metabolita fortemente aumentato nei topi MIA induce modificazioni di comportamento in topi normali. Gli autori sono fermamente convinti di una importante influenza dei batteri intestinali sullo sviluppo del sistema nervoso attraverso stimolazioni nervose, immunomodulazione (citochine) e passaggio di molecole di origine batterica nella circolazione. Se confermato questo studio può fornire un metodo terapeutico semplice e non invasivo per la correzione dei disordini autistici. 

 

Un editoriale di Gilbert et al  sullo stesso numero di Cell (155: 1446-1447) riassume l’importanza del lavoro di Hsiao et al e ne rilancia le implicazioni terapeutiche anche nel caso di altri disturbi di interesse psichiatrico.