Ache punto e' la ricerca di farmaci innovativi per i sintomi propridell'autismo? Ce lo dice in un'ampia rassegna sul tema OlgaPeñagarikano ExpNeurobiol. 2015Dec;24(4):301-11. doi: 10.5607/en.2015.24.4.301. Epub 2015 Dec 16. NewTherapeutic Options for Autism Spectrum Disorder:Experimental Evidences. Peñagarikano eci traduce l'articolo mettendo utilissime note esplicative Giorgio Lenaz, Professore Emerito diBiochimica dell'Universita'di Bologna. Ricordo che ASD e'abbreviazione di Autism Spectrum Disorders Nuoveopzioni terapeutiche per i disordini dello spettro autisticoOlgaPenagarikanoDipartimentodi Farmacologia, Università dei Paesi Baschi, Leioa, Spagna IntroduzioneOltrealla sintomatologia centrale di alterata comunicazione sociale,presenza di atteggiamenti stereotipati e diminuita attenzione, idisordini dello spettro autistico (ASD) hanno sovente una ulterioregamma di sintomi i più vari; pertanto, anche a causa della mancanzadi marcatori biologici, la diagnosi clinica di ASD si basa su unaimmensa varietà di fenotipi clinici comportamentali.Oggisappiamo che ASD hanno in gran parte un’origine genetica, tuttavianon sono ancora stati identificati importanti geni causali,mentre si conoscono centinaia di geni predisponential rischio di ASD, con varianti rare ad alta penetranza e variantipiù comuni con scarsi effetti. L’ipotesi dell’esistenza di “viecomuni a molti geni” suggerisce cheattraverso meccanismi diversi i molti geni associati a ASD convergonoi loro effetti sullo sviluppo e la funzione di circuiti neuronaliimplicati nei sintomi centrali dell’autismo, cioè quelliriguardanti la cognizione sociale ed il linguaggio. La comprensionedi queste vie sarebbe d’aiuto per lo sviluppo di terapie miratetuttora assenti.Nonostantela mancanza di terapie mirate, si ritiene che almeno il 75% deipazienti ASD riceva un qualche trattamento farmacologico, spessodiretto a curare sintomi non centrali di ASD, come iperattività,irritabilità, aggressività e auto-aggressività. Le prescrizioniterapeutiche sono state spesso limitate a farmaci già in uso peraltri disturbi, senza necessariamente comprenderne a fondo glieffetti neurobiologici. Ora tuttavia, poiché si comincia a conoscerela neurobiologia di ASD, è possibile alzare il tiro con una terapiafarmacologica più mirata.Questarassegna prende in esame i progressi fatti nel tradurre in terapiepiù efficaci e specifiche le conoscenze emergenti sullaneurobiologia di ASD. Trattamentinon miratiIn ASDl’aspetto più preoccupante per i genitori è spesso la frequentepresenza di stati morbosi concomitanti, poiché menoma fortemente laqualità della vita e rende difficile il trattamento dei sintomicomportamentali più caratteristici della sindrome. Tra i sintomiassociati i più frequenti sono l’aggressività el’iperattività/disattenzione, e sono questi a ricevere la maggiorattenzione farmacologica. Tra questi (Tab. 1) vi sono antipsicotici,stimolanti, antiipertensivi, antidepressivi e sedativi. A volte si èosservato come effetto secondario di questi trattamenti unmiglioramento anche dello stato comportamentale e sociale; tuttavia,non essendovi biomarcatori attendibili, questi dati si sono per lopiù basati sull’osservazione clinica soggettiva. Allostato attuale gli unici farmaci approvati per l’autismo dalla FDAamericana sono risperidone e aripiprazolo, entrambi antipsicoticiatipici usati contro aggressività e iperattività. Gli antipsicoticiconvenzionali come l’aliperidolo si sono dimostrati inadatti perterapie a lungo termine a causa dei gravi effetti collaterali;tuttavia sono utilizzati a breve termine in casi di accessi acuti diaggressività. La maggior parte degli antipsicotici atipici agisconosui sistemi serotoninergico e dopaminergico, ma hanno un vastospettro di attività anche su altri recettori. Questo vasto raggiod’azione è la causa della variabilità dei loro effettiterapeutici e collaterali. Farmacistimolanti come il metilfenidato sono stati ampiamente usati controla disattenzione e l’iperattività, non solo in pazienti con lasindrome ADHD (deficit di attenzione e iperattività), ma anche perASD che appare strettamente correlata. Tra gli antidepressivi sonostati usati con qualche successo gli inibitori della ricaptazionedella serotonina [Nota 1],come la fluoxetina; tuttavia studi più recenti su gravi effetticollaterali sconsogliano il loro uso. Infine, essendo in ASD spessopresenti disturbi del sonno, è stata utilizzata con successo lamelatonina. Neurobiologiadi ASD come base per trattamenti miratiTramitestudi genetici nell’uomo e ricerche di trascrittomica eneuropatologia di cervelli umani post-mortem si è raggiunto unnotevole progresso sulla fisiopatologia di ASD. Contemporaneamente, imodelli animali basati sugli studi genetici umani hanno permesso dimigliorare le conoscenze sulla funzione dei geni implicati e divalutare possibili terapie. Il concetto tradizionale che leanormalità durante lo sviluppo del sistema nervoso sonoirreversibili è stato superato di recente da studi su modellianimali di sindromi correlate all’autismo (sindrome di Rett,cromosoma X fragile, neurofibromatosi di tipo 1, sindrome di Down,sclerosi tuberosa) che hanno dimostrato che l’attività cerebrale ele associate funzioni cognitive e comportamentali possono venireripristinate nel cervello maturo. Pertanto, se si identifica unadisfunzione in un percorso di segnalazione neurochimica, si presumeche si possano trovare terapie specifiche per compensare questisbilanci. I risultati sperimentali su modelli murini indicano comevie bersaglio in ASD la trasmissione sinaptica e le segnalazioni diossitocina e serotonina. La Tabella 2 mostra un riassunto degli studiclinici con terapie mirate. La Tabella mostra che i bersagli favoritisono : Recettore per IGF1, recettore NMDA per il glutammato,recettore GABA B, recettore per l’ossitocina. TrasmissionesinapticaMoltigeni identificati come associati a ASD codificano per proteineimplicate nella trasmissione sinaptica. Le spine dendritiche sono isiti della maggior parte delle sinapsi eccitatorie a glutammato:pertanto lo sviluppo, la maturazione e la plasticità di questestrutture sono critiche per la corretta funzione sinaptica. Ineffetti alterazioni di densità, morfologia e dinamica sono stateosservate in pazienti ASD post-mortem o in modelli animali. Perciòfarmaci che migliorano la maturazione delle spine rappresentanoun’opzione terapeutica. Uno diquesti è IGF-1 (Fattore di crescita simileall’insulina), che è stato dimostratoindurre la formazione di sinapsi eccitatorie mature da neuroniformati da cellule staminali totipotenti derivate da pazienti consindrome di Phelan-McDermid (PMS), complesso disordine associato aASD, così come ripristinare alcuni fenotipi di modelli animali dellastessa sindrome per deficienza del fattore Shank-3. Uno studio pilotacon IGF1 in bambini con PMS ha riportato miglioramenti delcomportamento asociale senza importanti effetti collaterali [Kolevzonet al (2014) Mol. Autism5:54].Lepossibili implicazioni della trasmissione sinaptica nella patogenesidi ASD ha indotto a testare con qualche successo agentiglutammatergici o GABAergici in modelli preclinici.Lacausa genetica più comune di autismo (1% dei casi) è la sindromedel cromosoma X fragile (FXS), causata dall’assenza di una proteina(FMRP) che lega l’RNA messaggero causando repressione dellatraduzione in proteina. Il modello murino di FXS mostra aumentatadensità ed alterata morfologia delle spine dendritiche oltre aincrementata attività del recettore metabotropo di tipo 5 per ilglutammato (mGluR5) [Nota 2].Se l’attività del recettore viene diminuita incrociando questitopi con topi mutati nel gene per questo recettore, si ripristinal’assetto normale delle spine e una normale attivitàcomportamentale. Poiché mGluR5 e il recettore ionotropo NMDAmostrano reciproco potenziamento delle loro attività, i modulatoridei due tipi di recettori rappresentano un promettente strumentoterapeutico. La memantina è un antagonista del recettore NMDA,utilizzata più comunemente per l’Alzheimer; tuttavia la suaaggiunta a granuli del cervelletto di topi KO per il gene per mGluR5ha normalizzato la morfologia delle spine dendritiche riportandol’attività eccitatoria a livelli normali. Alcuni studi conmemantina in pazienti autistici hanno mostrato miglioramentisignificativi nel linguaggio e nel comportamento sociale [Chez et al(2007) J Child Neurol22:574; Erickson et al (2007) Psychopharmacol19:141; Ghaleiha et al (2013) Neuropsychopharmacologicum16:783]. E’ stato recentemente dimostrato che il trattamento siacon l’antagonista NMDA memantina sia con l’antagonista mGluR5MPEP ripristina il comportamento sociale in topi KO per il geneIRSp53 associato all’autismo. Per contro topi KO per un altro geneassociato all’autismo, Shank2, mostrano diminuitaattività del recettore NMDA, per cui il trattamento con l’agonistaNMDA cicloserina ripristina l’attività NMDA e il comportamentosociale. Infatti alcuni studi con cicloserina hanno dimostratomiglioramenti nel comportamento sociale di soggetti autistici [p.es.Urbano et al (2015) J Neuropsych Clin Neurosci27:133].Contrariamenteal modello murino di FXS, in un altro modello sindromico di ASD, lasclerosi tuberosa (TSC) si osserva paradossalmente una inibizionedella segnalazione mGluR5; di conseguenza le alterazioni sinaptiche ecognitive di questa sindrome vengono corrette da trattamenti cheinnalzano l’attività di questo recettore. Per questo motivo l’usodi agonisti del recettore potrebbe essere utile in alcune forme diASD. I geniresponsabili della TSC (TSC1 e TSC2) si trovano a monte della via disegnalazione mTOR (letteralmente bersagliodella rapamicina), essenziale per la sintesiproteica, che a sua volta è richiesta per la corretta formazionedelle spine dendritiche e delle sinapsi. Diversi geni a monte dellavia mTOR sono stati associati a ASD, come TSC1, TSC2, PTEN e NF1, lecui mutazioni provocano iperattività della via mTOR. Per questomotivo inibitori di mTOR come la rapamicina sono stati utilizzati consuccesso in modelli murini di ASD; al presente la FDA americanaapprova due di questi farmaci inibitori di mTOR, everolimus evigabatrina. Sebbene non si conoscano ancora possibili effettiavversi, l’inibizione di mTOR pare un approccio molto promettente esono in corso trials clinici all’uopo.Oltreal sistema glutammatergico, una disfunzione del sistema GABAergico[Nota 3] sta emergendocome firma caratteristica di ASD. Infatti è stato proposto che lapatogenesi della sindrome autistica sia da ricercare in uno sbilanciofra neurotrasmissione eccitatoria ed inibitoria (E/I). Nei topi si èvisto che un aumento di E/I nella corteccia prefrontale porta adalterazioni del comportamento sociale, mentre una diminuzione delrapporto ripristina in parte il comportamento normale. Molti modellimurini di ASD mostrano una diminuita attività neuroinibitoriaGABAergica, per cui si ammette una supremazia della trasmissioneeccitatoria glutammatergica. Come per il glutammato, anche irecettori GABA, sia ionotropi che metabotropi, sembrano promettentibersagli terapeutici. L’agonista del recettore metabotropo GABA(B)arbaclofen ha dato buoni risultati in uno studio preclinico di FXS, etrials clinici con questo farmaco hanno dato miglioramenti delcomportamento sociale in pazienti FXS [Berry-Kravis et al (2012) SciTransl Med 4:152ra127; Erickson et al (2014)J. Autism Dev Disord44:958]. Anche modulatori positivi del recettore ionotropo GABA(A)come clonazepam migliorano i sintomi autistici in studi preclinicisul topo. Per valutare l’efficacia e la sicurezza di tali farmacinell’uomo occorrono studi ulteriori.SistemaserotoninergicoFino al45% dei pazienti con ASD mostrano disturbi del sistemaserotoninergico, con livelli plasmatici di serotonina aumentati ediminuita attività di legame del recettore 5HT2A. E’ statoproposto che in ASD esistano varianti di geni implicati nel sistemaserotoninergico, come il trasportatore della serotonina o lamonoammino ossidasi A[che distrugge il neurotrasmettitore]. Inaccordo con questa ipotesi, topi mutati in questi due geni mostranoalterata trasmissione serotoninergica e alterazioni comportamentali.Poiché questo sistema è importante per lo sviluppo del sistemanervoso, è plausibile che alterazioni di esso possano influire sucircuiti importanti per ASD. I più comuni farmaci pertinenti allaserotonina usati in ASD sono gli inibitori della sua ricaptazionesinaptica (SSRI) , tuttavia i risultati sono assai variabili.OssitocinaForsela molecola che ha ricevuto più attenzione contro i disturbi socialidi ASD è l’ossitocina (OXT), neuropeptide prodotto dall’ipotalamoe implicato nei mammiferi in una vasta gamma di comportamenti socialitra cui l’istinto materno e la memoria sociale. Gli animali daesperimento con alterazioni dei geni per OXT o per il suo recettore odei geni implicati nel suo rilascio hanno tutti deficit sociali.Nell’uomo è stato dimostrato che i livelli ematici di OXT e ipolimorfismi del recettore sono alla base delle differenzeindividuali nel comportamento sociale sia in soggetti normali che ASD[Parker et al (2014) PNAS 111:12258].Poiché variazioni genetiche del sistema OXT conducono a differenzeindividuali del comportamento sociale, non sorprende che siano statiintrapresi trials clinici con OXT in soggetti autistici conrisultati molto promettenti recensiti fino al 2013 in una rassegna [Preti et al (2014) J Child AdolescPsychopharmacol 24:54]. Alcuni di questistudi hanno permesso di evidenziare in determinate aree cerebrali labase neurobiologica del miglioramento del comportamento sociale. Aokiet al [Brain 137:3073(2014)] hanno mostrato che una singola dose intranasale di OXTmitigava i deficit comportamentali di soggetti autistici tramiteriattivazione della corteccia prefrontale ventromediale come mostratoda risonanza magnetica. Watanabe et al [JAMAPsychiatry 71:166 (2014)] hanno riscontratoin soggetti autistici che la somministrazione di OXT intranasale per6 settimane migliorava i disturbi sociali ristabilendo la connessionefunzionale nell’ambito della corteccia prefrontale. Vi è dunque ungrande interesse nella OXT come bersaglio potenziale nel trattamentodi ASD, tenendo conto degli eventuali rischi dovuti aiper-stimolazione di questa via di segnalazione. Ci sonoevidenze che alcune forme di ASD potrebbero avere origine in unadisfunzione di origine genetica del sistema OXT. I livelli ematicidi OXT sono stati riscontrati bassi in alcuni studi, ma alti in altrericerche. In uno studio sono stati trovati livelli bassi di OXT maelevati del suo precursore, il che suggerisce una disfunzione nelprocesso di maturazione del peptide. Questa eterogeneità indica chela disfunzione del sistema OXT può avvenire a livelli diversi(sintesi, maturazione, deposito e rilascio). Inoltre sono stateosservate anormalità del sistema OXT in forme genetiche di ASD noncorrelate a questo sistema, come nella sindrome del cromosoma Xfragile e in alcuni modelli animali. La OXT interferisce con altrevie neuronali come quella del GABA, e OXT potrebbe compensare ildeficit GABAergico in alcuni modelli animali. L’interazione delsistema OXT con altre vie di neurotrasmissione è un campo tutto daesplorare.Si puòconcludere che l’eterogeneità delle vie neuronali alterate neisoggetti autistici indica l’esistenza di meccanismi convergenti chepossono essere alterati a diversi livelli, la cui conoscenza potràpermettere terapie sempre più mirate e specifiche. Nota 1.La ricaptazione del neurotrasmettitore nella terminazionepresinaptica è il meccanismo più comune di recupero dopo che lamolecola è stata rilasciata nello spazio sinaptico interagendo colsuo recettore nella membrana post-sinaptica. In questo modo ilneurotrasmettitore non permane a lungo a stimolare il suo recettore,ma viene recuperato e potrà agire nuovamente quando necessario. Nota 2.Le sinapsi che usano glutammato come neurotrasmettitore sono sinapsieccitatorie, cioè esaltano i potenziali d’azione nel neuronepost-sinaptico. Nella membrana post-sinaptica il glutammato puòreagire con diversi tipi di recettori. Tra questi due sono ionotropi(cioè legati direttamente a un canale ionico che permette ladepolarizzazione della membrana e la trasmissione dello stimolo); unodi questi recettori è detto NMDA (dal N-metil-D-aspartato chefunziona come specifico agonista del glutammato) e permette, quandostimolato, l’entrata di ione Sodio, che depolarizza la membrana, edi Calcio che agisce da segnale intracellulare per determinare unaamplificazione dell’azione del neurotrasmettitore. Questo effetto èalla base del potenziamento a lungo termine,da cui dipendono memoria e apprendimento. Gli altri recettori delglutammato, di cui esistono diversi tipi, sono detti metabotropi,in quanto non determinano direttamente l’apertura di canali ionicima agiscono attraverso vie metaboliche di segnalazioneintracellulare. Nota 3.Il GABA (ac. γ-aminobutirrico)è un neurotrasmettirore inibitorio, deprime cioè la trasmissionedell’impulso nel neurone post-sinaptico. Ha due tipi di recettori,GABA-A. ionotropo, che permette il passaggio dello ione Cloro, che èiperpolarizzante, e GABA-B. metabotropo.