Exp
Neurobiol. 2015
Dec;24(4):301-11. doi: 10.5607/en.2015.24.4.301. Epub 2015 Dec 16.
New
Therapeutic Options for Autism Spectrum Disorder:
Experimental Evidences.
Nuove
opzioni terapeutiche per i disordini dello spettro autistico
Olga
Penagarikano
Dipartimento
di Farmacologia, Università dei Paesi Baschi, Leioa, Spagna
Introduzione
Oltre
alla sintomatologia centrale di alterata comunicazione sociale,
presenza di atteggiamenti stereotipati e diminuita attenzione, i
disordini dello spettro autistico (ASD) hanno sovente una ulteriore
gamma di sintomi i più vari; pertanto, anche a causa della mancanza
di marcatori biologici, la diagnosi clinica di ASD si basa su una
immensa varietà di fenotipi clinici comportamentali.
Oggi
sappiamo che ASD hanno in gran parte un’origine genetica, tuttavia
non sono ancora stati identificati importanti geni causali,
mentre si conoscono centinaia di geni predisponenti
al rischio di ASD, con varianti rare ad alta penetranza e varianti
più comuni con scarsi effetti. L’ipotesi dell’esistenza di “vie
comuni a molti geni” suggerisce che
attraverso meccanismi diversi i molti geni associati a ASD convergono
i loro effetti sullo sviluppo e la funzione di circuiti neuronali
implicati nei sintomi centrali dell’autismo, cioè quelli
riguardanti la cognizione sociale ed il linguaggio. La comprensione
di queste vie sarebbe d’aiuto per lo sviluppo di terapie mirate
tuttora assenti.
Nonostante
la mancanza di terapie mirate, si ritiene che almeno il 75% dei
pazienti ASD riceva un qualche trattamento farmacologico, spesso
diretto a curare sintomi non centrali di ASD, come iperattività,
irritabilità, aggressività e auto-aggressività. Le prescrizioni
terapeutiche sono state spesso limitate a farmaci già in uso per
altri disturbi, senza necessariamente comprenderne a fondo gli
effetti neurobiologici. Ora tuttavia, poiché si comincia a conoscere
la neurobiologia di ASD, è possibile alzare il tiro con una terapia
farmacologica più mirata.
Questa
rassegna prende in esame i progressi fatti nel tradurre in terapie
più efficaci e specifiche le conoscenze emergenti sulla
neurobiologia di ASD.
Trattamenti
non mirati
In ASD
l’aspetto più preoccupante per i genitori è spesso la frequente
presenza di stati morbosi concomitanti, poiché menoma fortemente la
qualità della vita e rende difficile il trattamento dei sintomi
comportamentali più caratteristici della sindrome. Tra i sintomi
associati i più frequenti sono l’aggressività e
l’iperattività/disattenzione, e sono questi a ricevere la maggior
attenzione farmacologica. Tra questi (Tab. 1) vi sono antipsicotici,
stimolanti, antiipertensivi, antidepressivi e sedativi. A volte si è
osservato come effetto secondario di questi trattamenti un
miglioramento anche dello stato comportamentale e sociale; tuttavia,
non essendovi biomarcatori attendibili, questi dati si sono per lo
più basati sull’osservazione clinica soggettiva.
Allo
stato attuale gli unici farmaci approvati per l’autismo dalla FDA
americana sono risperidone e aripiprazolo, entrambi antipsicotici
atipici usati contro aggressività e iperattività. Gli antipsicotici
convenzionali come l’aliperidolo si sono dimostrati inadatti per
terapie a lungo termine a causa dei gravi effetti collaterali;
tuttavia sono utilizzati a breve termine in casi di accessi acuti di
aggressività. La maggior parte degli antipsicotici atipici agiscono
sui sistemi serotoninergico e dopaminergico, ma hanno un vasto
spettro di attività anche su altri recettori. Questo vasto raggio
d’azione è la causa della variabilità dei loro effetti
terapeutici e collaterali.
Farmaci
stimolanti come il metilfenidato sono stati ampiamente usati contro
la disattenzione e l’iperattività, non solo in pazienti con la
sindrome ADHD (deficit di attenzione e iperattività), ma anche per
ASD che appare strettamente correlata. Tra gli antidepressivi sono
stati usati con qualche successo gli inibitori della ricaptazione
della serotonina [Nota 1],
come la fluoxetina; tuttavia studi più recenti su gravi effetti
collaterali sconsogliano il loro uso. Infine, essendo in ASD spesso
presenti disturbi del sonno, è stata utilizzata con successo la
melatonina.
Neurobiologia
di ASD come base per trattamenti mirati
Tramite
studi genetici nell’uomo e ricerche di trascrittomica e
neuropatologia di cervelli umani post-mortem si è raggiunto un
notevole progresso sulla fisiopatologia di ASD. Contemporaneamente, i
modelli animali basati sugli studi genetici umani hanno permesso di
migliorare le conoscenze sulla funzione dei geni implicati e di
valutare possibili terapie. Il concetto tradizionale che le
anormalità durante lo sviluppo del sistema nervoso sono
irreversibili è stato superato di recente da studi su modelli
animali di sindromi correlate all’autismo (sindrome di Rett,
cromosoma X fragile, neurofibromatosi di tipo 1, sindrome di Down,
sclerosi tuberosa) che hanno dimostrato che l’attività cerebrale e
le associate funzioni cognitive e comportamentali possono venire
ripristinate nel cervello maturo. Pertanto, se si identifica una
disfunzione in un percorso di segnalazione neurochimica, si presume
che si possano trovare terapie specifiche per compensare questi
sbilanci. I risultati sperimentali su modelli murini indicano come
vie bersaglio in ASD la trasmissione sinaptica e le segnalazioni di
ossitocina e serotonina. La Tabella 2 mostra un riassunto degli studi
clinici con terapie mirate. La Tabella mostra che i bersagli favoriti
sono : Recettore per IGF1, recettore NMDA per il glutammato,
recettore GABA B, recettore per l’ossitocina.
Trasmissione
sinaptica
Molti
geni identificati come associati a ASD codificano per proteine
implicate nella trasmissione sinaptica. Le spine dendritiche sono i
siti della maggior parte delle sinapsi eccitatorie a glutammato:
pertanto lo sviluppo, la maturazione e la plasticità di queste
strutture sono critiche per la corretta funzione sinaptica. In
effetti alterazioni di densità, morfologia e dinamica sono state
osservate in pazienti ASD post-mortem o in modelli animali. Perciò
farmaci che migliorano la maturazione delle spine rappresentano
un’opzione terapeutica.
Uno di
questi è IGF-1 (Fattore di crescita simile
all’insulina), che è stato dimostrato
indurre la formazione di sinapsi eccitatorie mature da neuroni
formati da cellule staminali totipotenti derivate da pazienti con
sindrome di Phelan-McDermid (PMS), complesso disordine associato a
ASD, così come ripristinare alcuni fenotipi di modelli animali della
stessa sindrome per deficienza del fattore Shank-3. Uno studio pilota
con IGF1 in bambini con PMS ha riportato miglioramenti del
comportamento asociale senza importanti effetti collaterali [Kolevzon
et al (2014) Mol. Autism
5:54].
Le
possibili implicazioni della trasmissione sinaptica nella patogenesi
di ASD ha indotto a testare con qualche successo agenti
glutammatergici o GABAergici in modelli preclinici.
La
causa genetica più comune di autismo (1% dei casi) è la sindrome
del cromosoma X fragile (FXS), causata dall’assenza di una proteina
(FMRP) che lega l’RNA messaggero causando repressione della
traduzione in proteina. Il modello murino di FXS mostra aumentata
densità ed alterata morfologia delle spine dendritiche oltre a
incrementata attività del recettore metabotropo di tipo 5 per il
glutammato (mGluR5) [Nota 2].
Se l’attività del recettore viene diminuita incrociando questi
topi con topi mutati nel gene per questo recettore, si ripristina
l’assetto normale delle spine e una normale attività
comportamentale. Poiché mGluR5 e il recettore ionotropo NMDA
mostrano reciproco potenziamento delle loro attività, i modulatori
dei due tipi di recettori rappresentano un promettente strumento
terapeutico. La memantina è un antagonista del recettore NMDA,
utilizzata più comunemente per l’Alzheimer; tuttavia la sua
aggiunta a granuli del cervelletto di topi KO per il gene per mGluR5
ha normalizzato la morfologia delle spine dendritiche riportando
l’attività eccitatoria a livelli normali. Alcuni studi con
memantina in pazienti autistici hanno mostrato miglioramenti
significativi nel linguaggio e nel comportamento sociale [Chez et al
(2007) J Child Neurol
22:574; Erickson et al (2007) Psychopharmacol
19:141; Ghaleiha et al (2013) Neuropsychopharmacologicum
16:783]. E’ stato recentemente dimostrato che il trattamento sia
con l’antagonista NMDA memantina sia con l’antagonista mGluR5
MPEP ripristina il comportamento sociale in topi KO per il gene
IRSp53 associato all’autismo. Per contro topi KO per un altro gene
associato all’autismo, Shank2, mostrano diminuita
attività del recettore NMDA, per cui il trattamento con l’agonista
NMDA cicloserina ripristina l’attività NMDA e il comportamento
sociale. Infatti alcuni studi con cicloserina hanno dimostrato
miglioramenti nel comportamento sociale di soggetti autistici [p.es.
Urbano et al (2015) J Neuropsych Clin Neurosci
27:133].
Contrariamente
al modello murino di FXS, in un altro modello sindromico di ASD, la
sclerosi tuberosa (TSC) si osserva paradossalmente una inibizione
della segnalazione mGluR5; di conseguenza le alterazioni sinaptiche e
cognitive di questa sindrome vengono corrette da trattamenti che
innalzano l’attività di questo recettore. Per questo motivo l’uso
di agonisti del recettore potrebbe essere utile in alcune forme di
ASD.
I geni
responsabili della TSC (TSC1 e TSC2) si trovano a monte della via di
segnalazione mTOR (letteralmente bersaglio
della rapamicina), essenziale per la sintesi
proteica, che a sua volta è richiesta per la corretta formazione
delle spine dendritiche e delle sinapsi. Diversi geni a monte della
via mTOR sono stati associati a ASD, come TSC1, TSC2, PTEN e NF1, le
cui mutazioni provocano iperattività della via mTOR. Per questo
motivo inibitori di mTOR come la rapamicina sono stati utilizzati con
successo in modelli murini di ASD; al presente la FDA americana
approva due di questi farmaci inibitori di mTOR, everolimus e
vigabatrina. Sebbene non si conoscano ancora possibili effetti
avversi, l’inibizione di mTOR pare un approccio molto promettente e
sono in corso trials clinici all’uopo.
Oltre
al sistema glutammatergico, una disfunzione del sistema GABAergico
[Nota 3] sta emergendo
come firma caratteristica di ASD. Infatti è stato proposto che la
patogenesi della sindrome autistica sia da ricercare in uno sbilancio
fra neurotrasmissione eccitatoria ed inibitoria (E/I). Nei topi si è
visto che un aumento di E/I nella corteccia prefrontale porta ad
alterazioni del comportamento sociale, mentre una diminuzione del
rapporto ripristina in parte il comportamento normale. Molti modelli
murini di ASD mostrano una diminuita attività neuroinibitoria
GABAergica, per cui si ammette una supremazia della trasmissione
eccitatoria glutammatergica. Come per il glutammato, anche i
recettori GABA, sia ionotropi che metabotropi, sembrano promettenti
bersagli terapeutici. L’agonista del recettore metabotropo GABA(B)
arbaclofen ha dato buoni risultati in uno studio preclinico di FXS, e
trials clinici con questo farmaco hanno dato miglioramenti del
comportamento sociale in pazienti FXS [Berry-Kravis et al (2012) Sci
Transl Med 4:152ra127; Erickson et al (2014)
J. Autism Dev Disord
44:958]. Anche modulatori positivi del recettore ionotropo GABA(A)
come clonazepam migliorano i sintomi autistici in studi preclinici
sul topo. Per valutare l’efficacia e la sicurezza di tali farmaci
nell’uomo occorrono studi ulteriori.
Sistema
serotoninergico
Fino al
45% dei pazienti con ASD mostrano disturbi del sistema
serotoninergico, con livelli plasmatici di serotonina aumentati e
diminuita attività di legame del recettore 5HT2A. E’ stato
proposto che in ASD esistano varianti di geni implicati nel sistema
serotoninergico, come il trasportatore della serotonina o la
monoammino ossidasi A[che distrugge il neurotrasmettitore]. In
accordo con questa ipotesi, topi mutati in questi due geni mostrano
alterata trasmissione serotoninergica e alterazioni comportamentali.
Poiché questo sistema è importante per lo sviluppo del sistema
nervoso, è plausibile che alterazioni di esso possano influire su
circuiti importanti per ASD. I più comuni farmaci pertinenti alla
serotonina usati in ASD sono gli inibitori della sua ricaptazione
sinaptica (SSRI) , tuttavia i risultati sono assai variabili.
Ossitocina
Forse
la molecola che ha ricevuto più attenzione contro i disturbi sociali
di ASD è l’ossitocina (OXT), neuropeptide prodotto dall’ipotalamo
e implicato nei mammiferi in una vasta gamma di comportamenti sociali
tra cui l’istinto materno e la memoria sociale. Gli animali da
esperimento con alterazioni dei geni per OXT o per il suo recettore o
dei geni implicati nel suo rilascio hanno tutti deficit sociali.
Nell’uomo è stato dimostrato che i livelli ematici di OXT e i
polimorfismi del recettore sono alla base delle differenze
individuali nel comportamento sociale sia in soggetti normali che ASD
[Parker et al (2014) PNAS 111:12258].
Poiché variazioni genetiche del sistema OXT conducono a differenze
individuali del comportamento sociale, non sorprende che siano stati
intrapresi trials clinici con OXT in soggetti autistici con
risultati molto promettenti recensiti fino al 2013 in una rassegna [
Preti et al (2014) J Child Adolesc
Psychopharmacol 24:54]. Alcuni di questi
studi hanno permesso di evidenziare in determinate aree cerebrali la
base neurobiologica del miglioramento del comportamento sociale. Aoki
et al [Brain 137:3073
(2014)] hanno mostrato che una singola dose intranasale di OXT
mitigava i deficit comportamentali di soggetti autistici tramite
riattivazione della corteccia prefrontale ventromediale come mostrato
da risonanza magnetica. Watanabe et al [JAMA
Psychiatry 71:166 (2014)] hanno riscontrato
in soggetti autistici che la somministrazione di OXT intranasale per
6 settimane migliorava i disturbi sociali ristabilendo la connessione
funzionale nell’ambito della corteccia prefrontale. Vi è dunque un
grande interesse nella OXT come bersaglio potenziale nel trattamento
di ASD, tenendo conto degli eventuali rischi dovuti a
iper-stimolazione di questa via di segnalazione.
Ci sono
evidenze che alcune forme di ASD potrebbero avere origine in una
disfunzione di origine genetica del sistema OXT. I livelli ematici
di OXT sono stati riscontrati bassi in alcuni studi, ma alti in altre
ricerche. In uno studio sono stati trovati livelli bassi di OXT ma
elevati del suo precursore, il che suggerisce una disfunzione nel
processo di maturazione del peptide. Questa eterogeneità indica che
la disfunzione del sistema OXT può avvenire a livelli diversi
(sintesi, maturazione, deposito e rilascio). Inoltre sono state
osservate anormalità del sistema OXT in forme genetiche di ASD non
correlate a questo sistema, come nella sindrome del cromosoma X
fragile e in alcuni modelli animali. La OXT interferisce con altre
vie neuronali come quella del GABA, e OXT potrebbe compensare il
deficit GABAergico in alcuni modelli animali. L’interazione del
sistema OXT con altre vie di neurotrasmissione è un campo tutto da
esplorare.
Si può
concludere che l’eterogeneità delle vie neuronali alterate nei
soggetti autistici indica l’esistenza di meccanismi convergenti che
possono essere alterati a diversi livelli, la cui conoscenza potrà
permettere terapie sempre più mirate e specifiche.
Nota 1.
La ricaptazione del neurotrasmettitore nella terminazione
presinaptica è il meccanismo più comune di recupero dopo che la
molecola è stata rilasciata nello spazio sinaptico interagendo col
suo recettore nella membrana post-sinaptica. In questo modo il
neurotrasmettitore non permane a lungo a stimolare il suo recettore,
ma viene recuperato e potrà agire nuovamente quando necessario.
Nota 2.
Le sinapsi che usano glutammato come neurotrasmettitore sono sinapsi
eccitatorie, cioè esaltano i potenziali d’azione nel neurone
post-sinaptico. Nella membrana post-sinaptica il glutammato può
reagire con diversi tipi di recettori. Tra questi due sono ionotropi
(cioè legati direttamente a un canale ionico che permette la
depolarizzazione della membrana e la trasmissione dello stimolo); uno
di questi recettori è detto NMDA (dal N-metil-D-aspartato che
funziona come specifico agonista del glutammato) e permette, quando
stimolato, l’entrata di ione Sodio, che depolarizza la membrana, e
di Calcio che agisce da segnale intracellulare per determinare una
amplificazione dell’azione del neurotrasmettitore. Questo effetto è
alla base del potenziamento a lungo termine,
da cui dipendono memoria e apprendimento. Gli altri recettori del
glutammato, di cui esistono diversi tipi, sono detti metabotropi,
in quanto non determinano direttamente l’apertura di canali ionici
ma agiscono attraverso vie metaboliche di segnalazione
intracellulare.
Nota 3.
Il GABA (ac. γ-aminobutirrico)
è un neurotrasmettirore inibitorio, deprime cioè la trasmissione
dell’impulso nel neurone post-sinaptico. Ha due tipi di recettori,
GABA-A. ionotropo, che permette il passaggio dello ione Cloro, che è
iperpolarizzante, e GABA-B. metabotropo.