Common microRNAs target established ASD genes Sharmila Banerjee-Basu*, Eric Larsen and Sabina Muend Front. Neurol., 28 October 2014 | doi: 10.3389/fneur.2014.00205 http://journal.frontiersin.org/Journal/10.3389/fneur.2014.00205/full In questoarticolo gli autori fanno il punto della situazione sul ruolo che nella genesidei disordini dello spettro autistico potrebbero avere i micro RNA (miRNA), piccolemolecole formate da circa 22 nucleotidi che regolano l’espressione genica legandosiall’RNA messaggero (mRNA). Gorgio Lenaz,Professore Emerito di Biochimica all’Università di Bologna, così riassume l’interessantearticolo Da Frontiers inNeurology, 28.10.2014 Molti geni comuni implicati nell’autismo sono bersagli di micro-RNA S. Banerjee-Basu, E. Larsen, S. Muend MindSpec Inc, USA Si tratta di un “opinion article”in cui gli autori fanno il punto sul possibile ruolo dei micro-RNA neidisordini dello spettro autistico. La complessaarchitettura genetica dell’autismo. E’ ormai fermamente accertato checentinaia di geni sono implicati nei disordini dello spettro autistico (ASD). Ipotenziali fattori genetici di rischio sono stati identificati mediante studidi genetica classica e in alcuni casi di mutazioni distruttive attraversotecnologie sofisticate come il sequnziamento dell’intero esoma [N.B. cioè degli esoni, tratti dei geni checodificano, a differenza dei tratti intercalati detti introni che noncodificano e vengono rimossi durante la maturazione dell’RNA messaggero].Inoltre sono state implicate negli ASD delle varianti genetiche comuni anche adalcuni disturbi neuropsichiatrici e dello sviluppo neuronale come la schizofrenia. Nonostante il grande progressonella genetica degli ASD non è ancora chiaro come le corrispondentiperturbazioni dello sviluppo cerebrale portano a sintomi specifici durante losviluppo nei primi anni di vita per quanto riguarda gli ASD e nell’adolescenzaper la schizofrenia. I meccanismi che regolano in modoarmonico e coordinato nello spazio e nel tempo l’espressione genica nelcervello sono all’avanguardia della ricerca sui disordini cerebrali. In questiprocessi regolatori si va sempre più affermando l’importanza di varie forme diRNA non codificanti, e tra questi i micro-RNA(miRNA) sono i candidati elettivi. I miRNA sono piccole molecolealtamente conservate nell’evoluzione, formate di circa 22 nucleotidi cheregolano l’espressione genica soprattutto legandosi alla regione non tradottaall’estremità 3’dell’RNA messaggero (mRNA). I miRNA riconoscono il loro bersaglio tramite lacomplementarietà di alcuni nucleotidi tra miRNA e mRNA. Un singolo tipo di miRNA può legarsi a centinaia dimRNA e così regolarne l’espressione. E’ comprensibile che ogni disturbo di talesistema in un contesto neuronale può portare ad alterati circuiti cerebralicome si verifica nell’autismo e nella schizofrenia. Ruolo dei miRNA neidisordini psichiatrici Vi sono forti indicazioni che imiRNA sono implicati nella schizofrenia e nell’autismo. Alcuni studi avevanodimostrato una diversa espressione di miRNA in campioni cerebrali autoptici dasoggetti schizofrenici rispetto ai controlli, ma l’evidenza più diretta provieneda studi genetici. In un modello murino di delezione del gene DGCR8, checodifica per un componente del complesso proteico nucleare che produce i miRNA,si verifica una diminuita espressione di miRNA implicati nella plasticitàsinaptica. Alcuni geni già noti per essere implicati nell’eziologia dellaschizofrenia e dell’autismo sono stati associati a fattori deputati alla sintesi e maturazione di miRNA o aproteine che interagiscono con questi fattori. Alcuni studi negli ultimi anni(2008-2014) hanno evidenziato alterazioni di espressione dei miRNA in repertiautoptici di cervelli da individui autistici oppure in linee cellularilinfoblastoidi ottenute da soggetti autistici. Tuttavia gli studi non hannoancora potuto dimostrare un andamento coerente e specifico dei miRNA implicati. Alcuni geni sindromicicollegati agli ASD sono regolatori della biogenesi di miRNA L’autismo si manifesta come condizione dico-morbilità in alcune sindromi mono-geniche, come la sindrome del cromosoma Xfragile, la sindrome di Rett e la sclerosi tuberosa, che pertanto sono moltostudiate in rapporto alla patogenesi degli ASD. E’ interessante che almeno duedei geni implicati in queste sindromi sono collegati alla biogenesi dei miRNA Regolazione del geneMET da parte di una famiglia di miRNA (miR-34). MET si è rivelato un importantefattore di rischio nei ASD. [MET è statoscoperto come recettore del fattore di crescita degli epatociti, un recettoredi membrana con attività di proteina chinasi (catalizza la fosforilazione diproteine bersaglio). E’ stato poi scoperto che MET è implicato nello sviluppodi numerose neoplasie.]. Nell’ippocampo di un modello di cromosoma Xfragile è stata riscontrata una diminuita espressione di RNA messaggeri tra cui quello di MET e un concomitante aumentodi parecchi miRNA; coerentemente con questa scoperta si è visto che alcunimiRNA inibiscono l’espressione di MET. La famiglia miR-34 di miRNA èparticolarmente importante in rapporto agli ASD; essa è da tempo conosciuta perregolare molti processi cellulari correlati al cancro, ma solo di recente si èpotuto stabilire che ha anche un ruolo importante nello sviluppo del sistemanervoso, come p. es. nella crescita dei neuriti e nello sviluppo dellamemoria, ed è coinvolta in molti disordini neuronali, tra cui la schizofrenia. In conclusione ci sono fortiindicazioni, soprattutto indirette, che suggeriscono un importante ruolo dimiRNA nella eziologia dei disordini autistici, ma è ancora necessario unostudio sistematico per poter comprendere il loro meccanismo patogenetico. Giorgio Lenaz