Si tratta di un “opinion article” in cui gli autori fanno il punto sul possibile ruolo dei micro-RNA nei disordini dello spettro autistico.

E’ ormai fermamente accertato che centinaia di geni sono implicati nei disordini dello spettro autistico (ASD). I potenziali fattori genetici di rischio sono stati identificati mediante studi di genetica classica e in alcuni casi di mutazioni distruttive attraverso tecnologie sofisticate come il sequnziamento dell’intero esoma [N.B. cioè degli esoni, tratti dei geni che codificano, a differenza dei tratti intercalati detti introni che non codificano e vengono rimossi durante la maturazione dell’RNA messaggero]. Inoltre sono state implicate negli ASD delle varianti genetiche comuni anche ad alcuni disturbi neuropsichiatrici e dello sviluppo neuronale come la schizofrenia.

Nonostante il grande progresso nella genetica degli ASD non è ancora chiaro come le corrispondenti perturbazioni dello sviluppo cerebrale portano a sintomi specifici durante lo sviluppo nei primi anni di vita per quanto riguarda gli ASD e nell’adolescenza per la schizofrenia.

I meccanismi che regolano in modo armonico e coordinato nello spazio e nel tempo l’espressione genica nel cervello sono all’avanguardia della ricerca sui disordini cerebrali. In questi processi regolatori si va sempre più affermando l’importanza di varie forme di RNA non codificanti, e tra questi i micro-RNA (miRNA) sono i candidati elettivi.

I miRNA sono piccole molecole altamente conservate nell’evoluzione, formate di circa 22 nucleotidi che regolano l’espressione genica soprattutto legandosi alla regione non tradotta all’estremità 3’ dell’RNA messaggero (mRNA). I miRNA riconoscono il loro bersaglio tramite la complementarietà di alcuni nucleotidi  tra miRNA e mRNA. Un singolo tipo di miRNA può legarsi a centinaia di mRNA e così regolarne l’espressione. E’ comprensibile che ogni disturbo di tale sistema in un contesto neuronale può portare ad alterati circuiti cerebrali come si verifica nell’autismo e nella schizofrenia.

Vi sono forti indicazioni che i miRNA sono implicati nella schizofrenia e nell’autismo. Alcuni studi avevano dimostrato una diversa espressione di miRNA in campioni cerebrali autoptici da soggetti schizofrenici rispetto ai controlli, ma l’evidenza più diretta proviene da studi genetici. In un modello murino di delezione del gene DGCR8, che codifica per un componente del complesso proteico nucleare che produce i miRNA, si verifica una diminuita espressione di miRNA implicati nella plasticità sinaptica. Alcuni geni già noti per essere implicati nell’eziologia della schizofrenia e dell’autismo sono stati  associati a fattori deputati alla sintesi e maturazione di miRNA o a proteine che interagiscono con questi fattori.

Alcuni studi negli ultimi anni (2008-2014) hanno evidenziato alterazioni di espressione dei miRNA in reperti autoptici di cervelli da individui autistici oppure in linee cellulari linfoblastoidi ottenute da soggetti autistici. Tuttavia gli studi non hanno ancora potuto dimostrare un andamento coerente e specifico dei miRNA implicati.

 L’autismo si manifesta come condizione di co-morbilità in alcune sindromi mono-geniche, come la sindrome del cromosoma X fragile, la sindrome di Rett e la sclerosi tuberosa, che pertanto sono molto studiate in rapporto alla patogenesi degli ASD. E’ interessante che almeno due dei geni implicati in queste sindromi sono collegati alla biogenesi dei miRNA

MET si è rivelato un importante fattore di rischio nei ASD. [MET è stato scoperto come recettore del fattore di crescita degli epatociti, un recettore di membrana con attività di proteina chinasi (catalizza la fosforilazione di proteine bersaglio). E’ stato poi scoperto che MET è implicato nello sviluppo di numerose neoplasie.]. Nell’ippocampo di un modello di cromosoma X fragile è stata riscontrata una diminuita espressione di RNA messaggeri  tra cui quello di MET e un concomitante aumento di parecchi miRNA; coerentemente con questa scoperta si è visto che alcuni miRNA inibiscono l’espressione di MET.

La famiglia miR-34 di miRNA è particolarmente importante in rapporto agli ASD; essa è da tempo conosciuta per regolare molti processi cellulari correlati al cancro, ma solo di recente si è potuto stabilire che ha anche un ruolo importante nello sviluppo del sistema nervoso, come p. es. nella crescita dei neuriti e nello sviluppo della memoria,  ed è coinvolta in molti  disordini neuronali, tra cui la schizofrenia.

In conclusione ci sono forti indicazioni, soprattutto indirette, che suggeriscono un importante ruolo di miRNA nella eziologia dei disordini autistici, ma è ancora necessario uno studio sistematico per poter comprendere il loro meccanismo patogenetico.

Giorgio Lenaz