Un ampio riassunto delconvegno è stato pubblicato ed è in rete al link http://journal.frontiersin.org/Journal/10.3389/fncel.2014.00309/full Lo ha letto per noi GiorgioLenaz, Professore emerito di biochimica all’Università di Bologna. Il resoconto che ci mandanon è un riassunto, ma un resoconto approfondito con incisi di spiegazione econ un commento finale che sottolinea l'importanza di queste ricerche che in apparenza non sembranodirettamente correlate all'autismo. Grazie, Giorgio, a nome di tutti gliiscritti alla lista. Ed ecco il resoconto dell’importanteconvegno Autismo: le sinapsi come bersaglio terapeutico I disordini dello spettro autistico(ASD), oltre alla maggioranza di forme a predisposizione multigenica,comprendono un 10% di forme sindromiche associate a alterazioni genetiche bennote (Fragilità del cromosoma X, Sindrome di Angelman, Sindrome di Rett,Neurofibromatosi, Sclerosi Tuberosa etc); alcune di esse sono causate da mutazioni di singoli geni implicati nella struttura dellesinapsi. Ciò ha contribuito a ricercare nelle sinapsi il sito d’origine dell’autismo.In particolare si è attribuita importanza al neurotrasmettitore GABA nellaformazione precoce dei circuiti neuronali durante lo sviluppo. Per comprendere i meccanismimolecolari alla base di ASD sono stati generati molti modelli animali contenentidifetti genetici riscontrati nei pazienti; studi su questi modelli hannorivelato importanti deficit di comportamento simili a quelli dei pazienti autistici,aprendo nuove prospettive per applicazioni terapeutiche. Per fare il punto dellasituazione pertinente a questi specifici argomenti, si è tenuto a Pavia il 4luglio 2014 un Simposio a cui sono convenuti importanti esperti del settore. Iltema del simposio era “Le sinapsi come bersagli terapeutici per idisordini dello spettro autistico”. L’articolo prende in esame i singolicontributi dei vari autori partecipanti al Simposio. Christian Rosenmund(Berlino) ha parlato dei meccanismi cellulari della Sindrome di Rett, checolpisce 1/10000 femmine ed è caratterizzata da incoordinazione motoria, deficitdi apprendimento e convulsioni; ècausata da una mutazione di un gene del cromosoma X che codifica per unrepressore della trascrizione del DNA denominato MECP2. Sia la mancataespressione, sia l’iperfunzione di questo repressore danno sintomi neurologici,in quanto la proteina è implicata nella coordinazione ottimale dei circuitisinaptici. L’autore utilizzando colture di cellule neuronali ha studiato imeccanismi di regolazione del MECP2 dimostrando che la sua attività regola laformazione delle sinapsi. Maria Vincenza Catania(Catania) ha riassunto la ricerca sullapatofisiologia della Sindrome del Cromosoma X Fragile (FXS); in particolareha trattato del ruolo di un recettore metabotropo del glutammato (mGlu5) nellapatogenesi della malattia, che è caratterizzata da ritardo mentale e sintomiautistici. [N.B. I recettori delglutammato, il più importante neurotrasmettitore eccitatorio del sistemanervoso centrale si dividono in ionotropi, che aprono canali che permettono ilpassaggio di ioni specifici, e metabotropi, che attivano vie di trasferimentodi segnali intracellulari]. La malattia è dovuta a mutazione di un gene(chiamato FMRP) con mancata formazione della proteina corrispondente, che è unaproteina sinaptica che controlla la sintesi proteica e lo sviluppo dellesinapsi stesse. La mancanza di FMRP determina un’alterazione dell’associazione del recettore mGlu5 conproteine strutturali e la sua disfunzione nella trasmissione di segnalineuronali. Paolo Curatolo (Roma) hariportato studi recenti sul Complessodella Sclerosi Tuberosa (TSC), lacui causa è l’insufficienza di due geni, TSC1 e TSC2. Tale insufficienza portaad iperattivazione della via di segnalazione mTOR, che regola la crescita e laplasticità delle sinapsi dei neuroni glutammatergici. TSC è caratterizzato daun imponente corredo di sintomatologia autistica. Modelli murini di TSC hannodimostrato che il comportamento autistico è diretta conseguenza delladisfunzione dei due geni. L’implicazione di mTOR è confermata dall’effettodella rapamicina, specifico inibitore di mTOR, che ripristina la funzionalitàsinaptica e reverte i sintomi autistici. Questi studi confermano il ruolodell’iperattivazione di mTOR nella determinazione della sintomatologia ASD. [Ricordo l’articolo recentemente riassunto: Tang G et al, Loss of mTOR-Dependent Macroautophagy Causes Autistic-likeSynaptic Pruning Deficits, Neuron 83, 1131–1143, September 3, 2014. In questo studio gliautori dimostrano che una iperattività di mTOR contribuisce alla genesi dellasintomatologia autistica tramite diminuzione della autofagia nel rimodellamentodelle sinapsi.] Lisa Mapelli (Pavia) hadiscusso le modificazioni dei circuiti cerebellari che si verificano in unmodello animale della sindrome autistica diPhelan-McDermid, causata dadelezione della porzione terminale del cromosoma 22, con perdita tra l’altro diun gene che codifica per una proteina che partecipa all’azione del recettoreNMDA per il glutammato. In topi in cuiera deleto il gene suddetto si verificava un aumento imponente delle correntielettriche mediate dal recettore NMDA nelle cellule dei granuli cerebellari conun bilancio alterato di eccitazione e inibizione sinaptica ed alterazione delpotenziamento a lungo termine dell’attività sinaptica. Queste alterazioniricordano quelle che si verificano in altri modelli animali di ASD. [I recettori NMDA per il glutammato sonorecettori ionotropi che permettono il passaggio di ione Ca2+ esono responsabili del potenziamento dell’attività sinaptica che insorge alripetersi degli stimoli: il potenziamento a lungo termine che ne deriva siritiene alla base della memoria e dell’apprendimento]. Enrico Cherubini(Trieste) ha illustrato un modello murino di mutazione della neuroligina (NL)riscontrato in una famiglia con bambini affetti da ASD. Le NL sono proteinepost-sinaptiche di adesione, che si legano a rispettivi partnerpre-sinaptici per accoppiare ilmacchinario di rilascio dei neurotrasmettitori con quello recettoriale. I topiche portano la mutazione manifestano una profonda e complessa alterazione dellasegnalazione GABAergica e una sintomatologia che ricorda il comportamento deisoggetti autistici. Yuri Bozzi (Trento) hafatto il resoconto di un recente studio sulle relazioni tra neurofibromina [una proteina necessaria per lo sviluppoembrionale e implicata nel differenziamento dei neuroni] e la cascata di ERK (extracellular regulatedkinase) [ERK è una chinasi che fa partedella cascata di trasmissione di segnali extracellulari (fattori di crescita) fino al nucleo conattivazione di fattori di trascrizione] nell’ippocampo di topi mancanti delgene En2, uno dei geni candidati per ASD: questi topi hanno manifestazionicomportamentali che ricordano l’autismo. In questi topi è fortemente diminuitala neurofibromina mentre aumenta corrispondentemente la fosforilazione di ERKnell’ippocampo. Questi studi mettono in luce la complessa relazione tra diversifattori proteici implicati nello sviluppo cerebrale e in qualche modo collegatialla genesi dell’autismo. Gli autori stessi indicano la necessità di studiulteriori per la comprensione di queste complesse interrelazioni. Yehezkel Ben-Ari(Marsiglia) ha discusso l’idea che è necessaria una miglior comprensione deiprocessi di sviluppo cerebrale per affrontare i problemi dei disturbi neurologici e psichiatrici in genere: nel cervelloin fase di sviluppo le correnti ioniche, l’attività della rete neuronale e iprocessi molecolari hanno caratteristiche uniche e seguono una sequenza disviluppo tale da poterli adattare alle funzioni adulte. L’autore ha proposto ilconcetto di “check-point” (punto dicontrollo) secondo il quale i geni e l’attività neuronale cooperano in serieper adeguarsi al programma impostato. Ben-Hari aveva già proposto in precedenzail concetto della “neuroarcheologia”, secondo cui insulti genetici o ambientali alterano le sequenze dello sviluppoproducendo segnali strutturali o elettrici pre-sintomatici dei disturbi futuri.Secondo tale teoria i neuroni che non sono riusciti a sviluppare la loro sequenzadi sviluppo, o che siano comunque male collocati o male connessi, restano concaratteristiche immature che ostacolano l’operazione di reti neuronaliadiacenti, portando così all’espressione di disordini neurologici. I concettidi cui sopra sono stati confermati in rapporto a molti disturbi neurologiciinfantili. L’implicazione più importante è che sia possibile sviluppare farmaciselettivi capaci di antagonizzare circuiti immaturi rimasti nel cervelloadulto. Una conferma viene da studi clinici recenti sull’autismo che hannoutilizzato il diuretico bumetamide (antagonista del trasportatore astrocitarioNKCC1 per Na+, K+,2Cl- e acqua): il composto ha rivelato efficacia sianell’uomo sia in modelli animali di autismo. Lindsay M. Oberman(Providence, USA) ha riportato studirecenti che hanno dimostrato l’intervento di meccanismi di plasticità sinapticanella patofisiologia di ASD. La maggior parte degli studi su questi meccanismisono stati finora eseguiti su modelli animali, mentre l’autore ha utilizzato susoggetti umani la tecnica della stimolazione magnetica trans-cranica., checonsiste nello stimolare localmente la corteccia con piccole correntielettriche prodotte da un campo magnetico fluttuante extracranico. Si trattadell’unico metodo non invasivo capace di studiare il potenziamento a lungotermine (LTP) o la depressione a lungo termine (LTD) nell’uomo. Con questometodo sono stati rivelati protocolli di potenziamento o depressionedell’attività elettrica utilizzando vari tipi di correnti applicate. Si èosservato per esempio che correnti continue portano a permanente soppressionedell’attività neuronale tramitestimolazione dei circuiti GABAergici. Bambini ed adulti con ASD sottoposi aquesti studi esibiscono anormalità dei meccanismi di plasticità sinaptica edell’attività GABAergica. Commento. Sembra trattarsi di studi molto diversi edeterogenei, ma occorre rimarcare un punto comune fondamentale. I disordini ASDsono caratterizzati da alterazioni dello sviluppo di complesse reti sinapticheche si stabiliscono per il convergere di tutta una serie di fattori proteiciche si sviluppano e si coordinano sotto l’influenza dell’espressione deirispettivi geni e degli stimoli elettrici derivanti dall’ambiente; espressionegenica e stimoli elettrici si influenzano reciprocamente, nel senso chel’espressione dei geni determina la funzione come attività elettricapotenziale, ma è l’attività elettrica sotto azione di stimoli sensorialiesogeni che modula l’espressione genica. E’ pertanto facile capire come un’alterazionedi questa rete complessa possa derivare da molteplici fattori. Per questomotivo la maggior parte delle forme di ASD hanno un’origine multigenicacomplessa con aumentata e diminuita espressione di molti geni; ma per lo stessomotivo riuscire a comprendere forme geneticamente omogenee, dovute a mutazionedi in singolo gene e molto più rare, permette di meglio approfondire imeccanismi implicati. La maggior parte degli studi qui riportati ha questosignificato. Il Sabato 8 Marzo 2014 16:51, paolocuratolo <[email protected]> ha scritto: Carissimi, pensando di far cosa gradita vi comunico che il 4 luglio 2014 organizzero' a Pavia con Enrico Cherubini (Direttore dell'EBRI-European Brain Research Institute) un Simposio Satellite della FENS (Federazione di tutte le Societa' Europee di Neuroscienze) su "Synapses as therapeutic targets for Autism Spectrum Disorders". Il sito per il simposio FENS è online: www.ptsroma.it/fensautism Vi sarei grato se diffonderete la notizia anche ai vostri collaboratori e a tutti coloro che sono interessati ai "fatti" delle neuroscienze. Un caro saluto, Paolo Curatolo ------------------- Prof. Paolo Curatolo Past President, ICNA Director, Pediatric Neuroscience Unit "Tor Vergata" University Hospital, Rome, Italy