[autismo-biologia] bumetanide e autismo

Mar 7 Maggio 2024 23:51:36 CEST

Gentilissimi,

Scusate il ritardo nel connettermi a questa chat. Abbiamo preso parte al
trial in fase III della bumetanide che, come sapete, è stato interrotto
perché un'analisi intermedia già dimostrava come fosse impossibile
raggiungere gli endpoints terapeutici ipotizzati. Ciò non toglie che in
alcuni casi la bumetanide possa avere degli effetti positivi e ci sono
diversi studi in corso che stanno cercando di identificare i pazienti
sensibili alla bumetanide soprattutto tramite tecniche avanzate di analisi
EEG.

Riguardo al caso specifico che viene rappresentato dal papà, c'è un punto
che mi desta qualche perplessità. La bumetanide è un inibitore dei
trasportatori NKCC1 ed NKCC2 espressi rispettivamente nel cervello e nei
reni. Il gradiente transmembrana del cloro sappiamo che nel cervello adulto
è est>int cell, ma nel cervello fetale, nel neonato e in presenza di
malformazioni o di anomalie del neurosviluppo, può essere invertito, ossia
int>est. Il gradiente del cloro è infatti mantenuto da due trasportatori
uno è NKCC1 (quello inibito dalla bumetanide), che trasporta il cloro
dall'interno all'esterno della cellula, l'altro è KCC2 che invece lo
trasporta dall'esterno all'interno. Nel cervello adulto prevale
l'espressione di NKCC2, quindi il cloro viene preferenzialmente estruso
dalla cellula e ha quindi concentrazioni più elevate all'esterno che
all'interno. Se apriamo i canali GABA-A con una benzodiazepina, come il
delorazepam, nel cervello normotipico adulto abbiamo entrata di cariche
negative, iperpolarizzazione, clinicamente un effetto ansiolitico e
sedativo. Se invece ci troviamo nell'altra condizione, avremo un "effetto
paradosso", ossia apertura dei canali GABA-A per il cloro che essendo più
presente all'interno della cellula, esce (perdita di cariche negative)
dalle cellule nervose, che quindi diventano ipereccitabili, con effetti di
ansia e agitazione.
Se in questa ragazza la bumetanide appare avere un effetto positivo,
dobbiamo presumere che KCC2>NKCC1, che quindi il cloro è più presente
all'interno della cellula e che è quindi utile operare una parziale
deplezione tramite questo diuretico. In questo caso però mi aspetto anche
che il delorazepam non solo non sia utile, ma che possa invece essere
dannoso in quanto dovrebbe produrre depolarizzazione ed effetto paradosso.
In parole semplici, a me desta perplessità dare sia bumetanide, sia
delorazepam, perché in linea di principio dovrebbe o funzionare l'uno e
peggiorare la clinica l'altro, o viceversa. Meccanicisticamente, sebbene
ogni caso sia una storia a sé, non mi pare possano lavorare in sinergia.
Pertanto consiglierei prima di ridurre ed eliminare il delorazepam e poi,
su quella baseline di osservazione comportamentale, avviare bumetanide
perché se bumetanide funziona, allora già la sospensione del delorazepam
dovrebbe portare ad un lieve ma tangibile miglioramento.
     Spero di non essere stato troppo confuso, ma non sono argomenti
semplici....

Buona serata a tutti,

Antonio Persico
Università di Modena e Reggio Emilia

Il giorno mar 30 apr 2024 alle ore 11:13 Rosa anna Vacca <
r.vacca a ibiom.cnr.it> ha scritto:

> Buongiorno,
> so che in Italia sta partendo un trial clinico al Bambin Gesù di Roma per
> studiare gli effetti del Bumetanide su bambini con sindrome di Down. I
> referenti sono la dott. Floriana Costanzo, il Prof. Stefano Vicari (i
> contatti li trova a questo link le informazioni
> https://www.aipd.it/site/wp-content/uploads/2023/11/BambiGesu-studioSD-Bumetanide.pdf
> Anche la dott.ssa Laura Cancedda dell'IIT di Genova studia il Bumetanide e
> derivati (non diuretici) nell'autismo, trova qui i suoi contatti
> https://www.iit.it/people-details/-/people/laura-cancedda
>
> Spero di essere stata utile
> Rosa Anna Vacca
>
> --
> Dr. Rosa Anna Vacca, PhD
> CNR Senior Scientist
> Institute of Biomembranes, Bioenergetics and Molecular Biotechnologies
> (IBIOM)
> Italian National Council of Research (CNR)
> Via Amendola 122/O
> 70126 Bari
>
> e.mail: r.vacca a ibiom.cnr.it
> <mailto:r.vacca a ibbe.cnr.it>phone: 080 59298 15
> skype: rosa.vacca
>
>
>
>
>
> Il giorno 29/04/24, 21:47 "autismo-biologia per conto di convegni" <
> autismo-biologia-bounces a autismo33.it <mailto:
> autismo-biologia-bounces a autismo33.it> per conto di convegni a autismo33.it
> <mailto:convegni a autismo33.it>> ha scritto:
>
>
> E’ giunta in redazione la mail seguente che ricopiamo togliendo i
> riferimenti alle persone
>
>
> Buongiorno,
>
>
> sono il papà di una ragazza autistica di 27 anni, verbale, con
> ripetitività ossessive legate soprattutto all'andamento del ciclo
> mestruale ed in generale in relazione a disturbi fisici, soprattutto
> fisici (per descriverla compiutamente ci vorrebbe altro ma per amor di
> sintesi mi fermo qui).
>
>
> Mi sono imbattuto nelle mail che sono intercorse con il dr. Persico
> dell'Università di Modena e Reggio Emilia in tema di utilizzo del
> Bumetanide, di cui avevo sentito parlare in relazione al gruppo di
> medici di Marsiglia.
>
>
> Mi è sembrato molto interessante e vorrei condividere la mia esperienza,
> sebbene recente e quindi da verificare nel tempo.
>
>
> Preciso che a mia figlia, in relazione anche ai disturbi del ciclo e di
> ritenzione idrica, stavamo già dando un diuretico a basso dosaggio
> (Lasix).
>
>
> In accordo con il medico curante, visti gli studi portati avanti a
> Marsiglia, abbiamo deciso di sostituire il lasix con il Bumetanide,
> sempre a basso dosaggio (1/4 della compressa da 1 mg somministrata due
> volte al giorno, quello che già facevamo per il Lasix).
>
>
> Abbiamo notato che mia figlia, che normalmente vive delle tensioni che
> la portano ad avere anche atti autolesivi quotidianamente, ha ridotto
> sensibilmente le sue manifestazioni.
>
>
> Aggiungo però che oltre al diuretico mia figlia assume anche una
> benziodiazepina, il Delorazepam (1 mg al giorno), che di suo non
> garantiva affatto un comportamento così contenuto.
>
>
> Se ci fosse qualcuno che in Italia o all'estero sta portando avanti
> studi in merito, sarei felice di potermi mettere in contatto.
>
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> Lista di discussione autismo-biologia
> autismo-biologia a autismo33.it <mailto:autismo-biologia a autismo33.it>
> Autismo-biologia e' una lista di discussione promossa dall' A.P.R.I.,
> Associazione Cimadori per la ricerca italiana sulla sindrome di Down,
> l'autismo e il danno cerebrale.
> www.apriautismo.it
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