[autismo-biologia] aploinsufficienza

[daniela]

Abbiamo parlato più volte su questa lista di autismo causato dalla 
mutazione di un singolo gene

http://autismo33.it/pipermail/autismo-biologia/2022-October/004744.html

Di queste mutazioni ne sono state descritte più di 100 e il numero 
continua ad aumentare, come abbiamo visto nel recente messaggio del 13 
gennaio scorso

http://autismo33.it/pipermail/autismo-biologia/2023-January/004800.html

In questi casi ci possiamo trovare nella condizione di 
aploinsufficienza, qualora la mutazione riguardi un gene codificante e 
comporti la perdita di funzione del gene mutato.
La perdita di funzione ha come conseguenza una riduzione di quantità 
della molecola codificata da quel gene , solitamente una proteina, che 
non sarebbe più sufficiente a garantire le mansioni che la proteina deve 
svolgere e quindi si ha la manifestazione fenotipica.

Nell’articolo

Espinoza S, Bon C, Valentini P, Pierattini B, Matey AT, Damiani D, 
Pulcrano S, Sanges R, Persichetti F, Takahashi H, Carninci P, Santoro C, 
Cotella D, Gustincich S. SINEUPs: a novel toolbox for RNA therapeutics. 
Essays Biochem. 2021 Oct 27;65(4):775-789. doi: 10.1042/EBC20200114. 
PMID: 34623427; PMCID: PMC8564737.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8564737/

gli autori prospettano una possibile terapia delle condizioni di 
aploinsufficienza mediante la stimolazione del gene sano a sintetizzare 
una maggiore quantità di proteina.
Qualora, partendo dal 50%, si arrivasse al cento per cento, si 
arriverebbe alla normale quantità della proteina codificata da quella 
coppia di geni e, teoricamente, alla normalizzazione del fenotipo.
Gli autori descrivono una nuova classe di RNA non codificante (SINEUPs) 
che aumenta selettivamente la traslazione di un mRNA bersaglio e la sua 
potenziale applicazione in malattie dove un aumento fisiologico 
dell’espressione di una proteina endogena puo’ essere terapeutico.

Questo approccio terapeutico andrebbe alla radice del disturbo e 
potrebbe dare un miglioramento radicale, teoricamente la normalizzazione 
del fenotipo.

Sembra fantascienza, ma ricordo che sembrava fantascienza, solo qualche 
decennio fa, anche la possibilità di fare trapianti d’organo, cosa oggi 
possibile dopo che la ricerca ha portato alla comprensione dei 
meccanismi del rigetto.

Nell’articolo citato non si parla di autismo, ma ciò che si dice delle 
condizioni di aploinsufficienza è valido per tutte le condizioni nelle 
quali la mutazione di un singolo gene codificante comporta la riduzione 
della quantità della molecola codificata

Haploinsufficiencies are a wide spectrum of diseases (several hundreds) 
where the protein product of both alleles is required to ensure the 
normal phenotype, but one allele is inactive due to hereditary or 
germline mutations leading to lower expression of a functional protein. 
They are heterogeneous (each of them involving a different gene) and 
rare (they occur in a very limited number of patients), limiting drug 
development by the private sector. Importantly, recent data have shown 
that the overexpression of some of these target genes can be 
detrimental, phenocopying the disease or leading to life-threatening 
side-effects [85]. These worrisome results strongly support the need for 
new technologies able to restore the expression of the gene of interest 
in a physiological range. In these circumstances, SINEUP technology 
modestly increases protein expression of about 1.5–3-fold, thus 
restoring physiological levels in case of haploinsufficiency disorders 
while virtually limiting or eliminating any toxicity elicited by 
uncontrolled overexpression.

    Daniela Mariani Cerati