[autismo-biologia] aploinsufficienza
daniela
daniela a autismo33.it
Dom 22 Gen 2023 17:58:36 CET
Abbiamo parlato più volte su questa lista di autismo causato dalla
mutazione di un singolo gene
http://autismo33.it/pipermail/autismo-biologia/2022-October/004744.html
Di queste mutazioni ne sono state descritte più di 100 e il numero
continua ad aumentare, come abbiamo visto nel recente messaggio del 13
gennaio scorso
http://autismo33.it/pipermail/autismo-biologia/2023-January/004800.html
In questi casi ci possiamo trovare nella condizione di
aploinsufficienza, qualora la mutazione riguardi un gene codificante e
comporti la perdita di funzione del gene mutato.
La perdita di funzione ha come conseguenza una riduzione di quantità
della molecola codificata da quel gene , solitamente una proteina, che
non sarebbe più sufficiente a garantire le mansioni che la proteina deve
svolgere e quindi si ha la manifestazione fenotipica.
Nell’articolo
Espinoza S, Bon C, Valentini P, Pierattini B, Matey AT, Damiani D,
Pulcrano S, Sanges R, Persichetti F, Takahashi H, Carninci P, Santoro C,
Cotella D, Gustincich S. SINEUPs: a novel toolbox for RNA therapeutics.
Essays Biochem. 2021 Oct 27;65(4):775-789. doi: 10.1042/EBC20200114.
PMID: 34623427; PMCID: PMC8564737.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8564737/
gli autori prospettano una possibile terapia delle condizioni di
aploinsufficienza mediante la stimolazione del gene sano a sintetizzare
una maggiore quantità di proteina.
Qualora, partendo dal 50%, si arrivasse al cento per cento, si
arriverebbe alla normale quantità della proteina codificata da quella
coppia di geni e, teoricamente, alla normalizzazione del fenotipo.
Gli autori descrivono una nuova classe di RNA non codificante (SINEUPs)
che aumenta selettivamente la traslazione di un mRNA bersaglio e la sua
potenziale applicazione in malattie dove un aumento fisiologico
dell’espressione di una proteina endogena puo’ essere terapeutico.
Questo approccio terapeutico andrebbe alla radice del disturbo e
potrebbe dare un miglioramento radicale, teoricamente la normalizzazione
del fenotipo.
Sembra fantascienza, ma ricordo che sembrava fantascienza, solo qualche
decennio fa, anche la possibilità di fare trapianti d’organo, cosa oggi
possibile dopo che la ricerca ha portato alla comprensione dei
meccanismi del rigetto.
Nell’articolo citato non si parla di autismo, ma ciò che si dice delle
condizioni di aploinsufficienza è valido per tutte le condizioni nelle
quali la mutazione di un singolo gene codificante comporta la riduzione
della quantità della molecola codificata
Haploinsufficiencies are a wide spectrum of diseases (several hundreds)
where the protein product of both alleles is required to ensure the
normal phenotype, but one allele is inactive due to hereditary or
germline mutations leading to lower expression of a functional protein.
They are heterogeneous (each of them involving a different gene) and
rare (they occur in a very limited number of patients), limiting drug
development by the private sector. Importantly, recent data have shown
that the overexpression of some of these target genes can be
detrimental, phenocopying the disease or leading to life-threatening
side-effects [85]. These worrisome results strongly support the need for
new technologies able to restore the expression of the gene of interest
in a physiological range. In these circumstances, SINEUP technology
modestly increases protein expression of about 1.5–3-fold, thus
restoring physiological levels in case of haploinsufficiency disorders
while virtually limiting or eliminating any toxicity elicited by
uncontrolled overexpression.
Daniela Mariani Cerati
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