[autismo-biologia] A critical period for development of cerebellar-mediated autism-relevant social behavior

[daniela]

Nel settembre 2014 abbiamo dato il resoconto di un articolo che poneva 
le premesse per la sperimentazione di rapamicina in un sottogruppo di 
persone con autismo caratterizzato da mTORopatia

http://autismo33.it/pipermail/autismo-biologia/2014-September/001398.html

Gli autori suggerivano prospettive terapeutiche  con l'inibizione della 
via di segnalazione mTOR.

“la via di biosegnalazione denominata mTOR (mammalian Target Of 
Rapamycin, cioè bersaglio dell’inibitore rapamicina) è collegata allo 
stato di nutrizione e “sente” l’aumentata
disponibilità di nutrienti aumentando la sintesi proteica e diminuendo 
l’autofagia; in particolare nella formazione delle sinapsi 
l’iperattività di mTOR aumenta la sintesi proteica
e la formazione netta di sinapsi, mentre nel contempo  diminuisce 
l’autofagia. In effetti negli ASD sono alterati molti geni che hanno a 
che fare con mTOR.

In questo studio gli autori dimostrano che una iperattività di mTOR 
contribuisce alla genesi della sintomatologia autistica tramite 
diminuzione della autofagia nel rimodellamento delle sinapsi”

La condizione nella quale una iperattività di mTOR è meglio documentata 
è la sclerosi tuberosa, malattia monogenica con un’alta percentuale di 
disturbi dello spettro autistico,
per cui in questo e in altri articoli su questo tema  vi erano le 
premesse per iniziare una sperimentazione volta ad inibire la via di 
segnalazione mTOR in persone con autismo
associato a sclerosi tuberosa.

Nel novembre 2018 abbiamo dato il resoconto di un case report, 
pubblicato nel 2016 e di una sperimentazione randomizzata controllata su 
47 soggetti con sclerosi tuberosa associata
a disturbi neuropsichiatrici (32 con everolimus (inibitore di mTOR 
simile a rapamicina) e 15 con placebo).

Il caso singolo ha avuto un esito positivo, mentre la sperimentazione 
sul gruppo dei 47 non ha mostrato differenze tra il farmaco e il placebo

http://autismo33.it/pipermail/autismo-biologia/2018-November/003266.html

Il case report riguardava un bambino di 3 anni, mentre la 
sperimentazione controllata riguardava pazienti dai 6 ai 21 anni.

Proseguendo la ricerca su autismo e mTOR Gibson JM e colleghi hanno 
ipotizzato che la gli inibitori  della via di segnalazione
mTOR possano agire soltanto in periodi critici dello sviluppo del 
cervelletto rilevanti per la genesi dei network responsabili del 
comportamento sociale


"A critical period for development of cerebellar-mediated 
autism-relevant social behavior
Jennifer M. Gibson, Cleone P. Howland, Chongyu Ren, Cyrena Howland, 
Alexandra Vernino, Peter T. Tsai
Journal of Neuroscience 21 February 2022, JN-RM-1230-21; DOI: 
10.1523/JNEUROSCI.1230-21.2021 "

In questo studio gli autori hanno identificato un periodo critico per lo 
sviluppo di comportamenti simil autistici in un modello murino di 
Sclerosi Tuberosa (Tuberous Sclerosis Complex (TSC) )
usando la rapamicina nel momento in cui si verificava una alterazione 
specifica dello sviluppo del network delle abilità sociali.

Essi hanno trovato dei periodi diversi e tra loro indipendenti durante i 
quali si sviluppano comportamenti simil autistici nei due settori che 
definiscono la diagnosi di autismo – i disturbi
della socialità e la flessibilità comportamentale – e ne hanno delineato 
alcune caratteristiche anatomiche, fisiologiche e comportamentali.

Questi dati da un lato aumentano la comprensione dei meccanismi genetici 
che regolano i tempi della formazione dei comportamenti simil autistici 
ma hanno anche la capacità di dare
informazioni su come ottimizzare i trattamenti terapeutici.

L’ipotesi, che è stata verificata per uno dei due sintomi core 
dell’autismo, è che vi siano dei periodi critici ben definiti  per lo 
sviluppo di comportamenti anomali.
I periodi critici sarebbero le finestre temporali durante le quali i 
trattamenti sarebbero efficaci nel prevenire la comparsa dei disturbi,
i quali resterebbero assenti dopo il periodo critico in assenza del 
trattamento prima somministrato.

Il trattamento con rapamicina a partire dal settimo giorno dopo la 
nascita previene lo sviluppo di sintomi simil autistici, di alterazioni 
delle cellule di Purkinje
  e della disfunzione cerebellare che si verificano negli animali Tsc1 
non trattati

Gli autori hanno trattato con rapamicina un gruppo di animali dal 
settimo al 63esimo giorno di vita e un altro gruppo dal settimo al 
35esino giorno di vita e hanno praticato
i test comportamentali dopo 4 settimane di wash out.

I topi trattati con rapamicina non presentavano i sintomi autistici  in 
nessuno dei due gruppi trattati, neanche nel gruppo trattato solo per 4 
settimane e testato dopo 4 settimane
senza trattamento.

Nella sperimentazione in questione il trattamento con rapamicina fino a 
5 settimane di età è stato sufficiente a facilitare lo sviluppo e il 
mantenimento di comportamenti sociali normali,
comparabili con quelli dei controlli, anche dopo la cessazione del 
trattamento per un mese o più.

Nei topi l’età di 5 settimane corrisponde nell’uomo a un periodo che va 
da dopo lo svezzamento fino alla tarda infanzia/ iniziale adolescenza

Gli autori pertanto concludono che, se si individua la finestra 
temporale nella quale un certo circuito si forma, nel nostro caso il 
complesso circuito che sottostà alle abilità sociali,
si puo’ interferire con la disfunzione di questo se si interviene in 
questo periodo, dopo il quale l’assenza di sintomi persiste in assenza 
di terapia.
Si è arrivati a definire nei topi la finestra temporale nella quale si 
formano i circuiti che presiedono alla socialità, ma non quelli che 
sottostanno alla flessibilità degli interessi,
la cui disfunzione non è stata modificata nei topi trattati, a indicare 
che il periodo critico per la formazione del circuito cerebellare che 
sottostà alla flessibilità degli interessi
è diverso da quello della socialità.
Il passo dai topi agli umani è  grande, ma mi pare che questo lavoro 
ponga già delle buone basi per affinare le sperimentazioni sull’uomo
   Daniela Mariani Cerati