[autismo-biologia] A critical period for development of cerebellar-mediated autism-relevant social behavior
daniela
daniela a autismo33.it
Lun 28 Feb 2022 11:56:43 CET
Nel settembre 2014 abbiamo dato il resoconto di un articolo che poneva
le premesse per la sperimentazione di rapamicina in un sottogruppo di
persone con autismo caratterizzato da mTORopatia
http://autismo33.it/pipermail/autismo-biologia/2014-September/001398.html
Gli autori suggerivano prospettive terapeutiche con l'inibizione della
via di segnalazione mTOR.
“la via di biosegnalazione denominata mTOR (mammalian Target Of
Rapamycin, cioè bersaglio dell’inibitore rapamicina) è collegata allo
stato di nutrizione e “sente” l’aumentata
disponibilità di nutrienti aumentando la sintesi proteica e diminuendo
l’autofagia; in particolare nella formazione delle sinapsi
l’iperattività di mTOR aumenta la sintesi proteica
e la formazione netta di sinapsi, mentre nel contempo diminuisce
l’autofagia. In effetti negli ASD sono alterati molti geni che hanno a
che fare con mTOR.
In questo studio gli autori dimostrano che una iperattività di mTOR
contribuisce alla genesi della sintomatologia autistica tramite
diminuzione della autofagia nel rimodellamento delle sinapsi”
La condizione nella quale una iperattività di mTOR è meglio documentata
è la sclerosi tuberosa, malattia monogenica con un’alta percentuale di
disturbi dello spettro autistico,
per cui in questo e in altri articoli su questo tema vi erano le
premesse per iniziare una sperimentazione volta ad inibire la via di
segnalazione mTOR in persone con autismo
associato a sclerosi tuberosa.
Nel novembre 2018 abbiamo dato il resoconto di un case report,
pubblicato nel 2016 e di una sperimentazione randomizzata controllata su
47 soggetti con sclerosi tuberosa associata
a disturbi neuropsichiatrici (32 con everolimus (inibitore di mTOR
simile a rapamicina) e 15 con placebo).
Il caso singolo ha avuto un esito positivo, mentre la sperimentazione
sul gruppo dei 47 non ha mostrato differenze tra il farmaco e il placebo
http://autismo33.it/pipermail/autismo-biologia/2018-November/003266.html
Il case report riguardava un bambino di 3 anni, mentre la
sperimentazione controllata riguardava pazienti dai 6 ai 21 anni.
Proseguendo la ricerca su autismo e mTOR Gibson JM e colleghi hanno
ipotizzato che la gli inibitori della via di segnalazione
mTOR possano agire soltanto in periodi critici dello sviluppo del
cervelletto rilevanti per la genesi dei network responsabili del
comportamento sociale
"A critical period for development of cerebellar-mediated
autism-relevant social behavior
Jennifer M. Gibson, Cleone P. Howland, Chongyu Ren, Cyrena Howland,
Alexandra Vernino, Peter T. Tsai
Journal of Neuroscience 21 February 2022, JN-RM-1230-21; DOI:
10.1523/JNEUROSCI.1230-21.2021 "
In questo studio gli autori hanno identificato un periodo critico per lo
sviluppo di comportamenti simil autistici in un modello murino di
Sclerosi Tuberosa (Tuberous Sclerosis Complex (TSC) )
usando la rapamicina nel momento in cui si verificava una alterazione
specifica dello sviluppo del network delle abilità sociali.
Essi hanno trovato dei periodi diversi e tra loro indipendenti durante i
quali si sviluppano comportamenti simil autistici nei due settori che
definiscono la diagnosi di autismo – i disturbi
della socialità e la flessibilità comportamentale – e ne hanno delineato
alcune caratteristiche anatomiche, fisiologiche e comportamentali.
Questi dati da un lato aumentano la comprensione dei meccanismi genetici
che regolano i tempi della formazione dei comportamenti simil autistici
ma hanno anche la capacità di dare
informazioni su come ottimizzare i trattamenti terapeutici.
L’ipotesi, che è stata verificata per uno dei due sintomi core
dell’autismo, è che vi siano dei periodi critici ben definiti per lo
sviluppo di comportamenti anomali.
I periodi critici sarebbero le finestre temporali durante le quali i
trattamenti sarebbero efficaci nel prevenire la comparsa dei disturbi,
i quali resterebbero assenti dopo il periodo critico in assenza del
trattamento prima somministrato.
Il trattamento con rapamicina a partire dal settimo giorno dopo la
nascita previene lo sviluppo di sintomi simil autistici, di alterazioni
delle cellule di Purkinje
e della disfunzione cerebellare che si verificano negli animali Tsc1
non trattati
Gli autori hanno trattato con rapamicina un gruppo di animali dal
settimo al 63esimo giorno di vita e un altro gruppo dal settimo al
35esino giorno di vita e hanno praticato
i test comportamentali dopo 4 settimane di wash out.
I topi trattati con rapamicina non presentavano i sintomi autistici in
nessuno dei due gruppi trattati, neanche nel gruppo trattato solo per 4
settimane e testato dopo 4 settimane
senza trattamento.
Nella sperimentazione in questione il trattamento con rapamicina fino a
5 settimane di età è stato sufficiente a facilitare lo sviluppo e il
mantenimento di comportamenti sociali normali,
comparabili con quelli dei controlli, anche dopo la cessazione del
trattamento per un mese o più.
Nei topi l’età di 5 settimane corrisponde nell’uomo a un periodo che va
da dopo lo svezzamento fino alla tarda infanzia/ iniziale adolescenza
Gli autori pertanto concludono che, se si individua la finestra
temporale nella quale un certo circuito si forma, nel nostro caso il
complesso circuito che sottostà alle abilità sociali,
si puo’ interferire con la disfunzione di questo se si interviene in
questo periodo, dopo il quale l’assenza di sintomi persiste in assenza
di terapia.
Si è arrivati a definire nei topi la finestra temporale nella quale si
formano i circuiti che presiedono alla socialità, ma non quelli che
sottostanno alla flessibilità degli interessi,
la cui disfunzione non è stata modificata nei topi trattati, a indicare
che il periodo critico per la formazione del circuito cerebellare che
sottostà alla flessibilità degli interessi
è diverso da quello della socialità.
Il passo dai topi agli umani è grande, ma mi pare che questo lavoro
ponga già delle buone basi per affinare le sperimentazioni sull’uomo
Daniela Mariani Cerati
Maggiori informazioni sulla lista
autismo-biologia