[autismo-biologia] prospettive terapeutiche da uno studio pubblicato su Neuron

[daniela marianicerati]

Il 26 agosto scorso Alberto ha scritto
 
Buongiorno a tutti
segnalo questa notizia 
http://www.lastampa.it/2014/08/25/scienza/benessere/medicina/i-bambini-autistici-hanno-pi-sinapsi-cerebrali-degli-altri-hOPCDLosmujlFjTuqVEpCJ/pagina.html
 
L’articolo scientifico da cui è
tratto quanto a noi segnalato da Alberto è il seguente
 
Tang G et
al, Loss of mTOR-Dependent Macroautophagy Causes Autistic-like Synaptic Pruning
Deficits, Neuron 83, 1131–1143, September 3, 2014
http://www.cell.com/neuron/pdf/S0896-6273(14)00651-5.pdf
 
L’ha letto per noi Giorgio Lenaz, Professore emerito di
biochimica all’Università di Bologna.
A lui la parola 

Mi
sembra uno studio di importanza eccezionale, anche perche' suggerisce 
prospettive
terapeutiche con l'inibizione della via di segnalazione 
mTOR.
Allego il riassunto che ho fatto
 
I disordini dello spettro autistico (ASD) sono
caratterizzati da un alterato sviluppo delle sinapsi a glutammato, con
aumentata densità delle spine dendritiche. Molti geni predisponenti agli ASD
infatti convergono a  vie che intersecano
queste sinapsi. Questo importante studio di Tang et al.  getta luce sul meccanismo con cui ha luogo
questa  alterazione delle spine
dendritiche.
 
Lo sviluppo delle sinapsi nella corteccia cerebrale è un
processo dinamico caratterizzato da concomitante formazione ed eliminazione;
nelle prime fasi dello sviluppo la formazione delle sinapsi prevale, mentre
successivamente nell’infanzia fino all’adolescenza prevale la “potatura” delle
sinapsi in eccesso. In tal modo si verifica una selezione e maturazione delle
sinapsi attive. La formazione delle sinapsi richiede un’elevata sintesi
proteica, mentre l’eliminazione avviene con un meccanismo di autofagia, cioè
rimozione delle membrane sinaptiche attraverso la degradazione delle molecole
proteiche e lipidiche nei lisosomi. In questi processi è fortemente interessata
la via di biosegnalazione denominata mTOR (mammalian Target Of Rapamycin, cioè
bersaglio dell’inibitore rapamicina);  mTOR è collegata allo stato di nutrizione e “sente” l’aumentata
disponibilità di nutrienti aumentando la sintesi proteica e diminuendo
l’autofagia; in particolare nella formazione delle sinapsi l’iperattività di
mTOR aumenta la sintesi proteica e la formazione netta di sinapsi, mentre nel
contempo  diminuisce l’autofagia. In
effetti negli ASD sono alterati molti geni che hanno a che fare con mTOR.
Tuttavia queste ipotesi non sono ancora state verificate nei mammiferi.
 
 In questo studio gli
autori dimostrano che una iperattività di mTOR contribuisce alla genesi della
sintomatologia autistica tramite diminuzione della autofagia nel rimodellamento
delle sinapsi. Si tratta di uno studio estremamente articolato ed accurato, che
ritengo di importanza fondamentale. Lo studio è stato condotto a diversi
livelli:  su campioni cerebrali prelevati
post-mortem da soggetti autistici, su diversi ceppi di topi mutanti come
modelli animali di ASD, e su neuroni coltivati in vitro. 
 
	1. In campioni di tessuto cerebrale prelevati post mortem da pazienti ASD la densità delle spine dendritiche nei neuroni piramidali del lobo temporale era significativamente maggiore nei pazienti che nei controlli, particolarmente in soggetti di età maggiore; inoltre la diminuzione della densità delle spine con l’età era molto superiore nei controlli che nei pazienti (45% contro 16%).
	2. Sempre nei campioni cerebrali  i livelli di proteine collegate alla via di mTOR erano maggiori  e diminuivano in grado minore con l’età nei pazienti che nei controlli. Inoltre i livelli di proteine implicate nel processo di autofagia erano minori nei pazienti che nei controlli. Questi risultati dimostrano che la mancata potatura delle spine dendritiche nei pazienti è dovuta a rallentamento del processo di autofagia a causa della iperattività della via di segnalazione mTOR.
	3. In un modello animale di topi geneticamente mutati in modo da avere iperattività di mTOR si osserva un comportamento con interazioni sociali alterate; in questi topi la densità delle spine dendritiche era molto superiore a quella dei controlli; il trattamento con rapamicina, inibitore della via mTOR, correggeva sia il comportamento asociale sia la densità delle spine dendritiche.
	4. Similmente negli stessi topi mutanti tutta una serie di parametri collegati all’autofagia dimostravano diminuita attività autofagica, e questa diminuzione veniva corretta dall’inibizione di mTOR con rapamicina..
	5. Per dimostrare che il comportamento asociale era direttamente collegato alla deficienza di autofagia gli autori hanno creato dei topi mutanti con una specifica deficienza di attività autofagica; questi topi avevano un aumentato numero di spine dendritiche ed esibivano un comportamento ASD-simile.
	6. L’aumento di spine dendritiche si osservava anche in neuroni, ottenuti dai topi deficienti nell’attività autofagica, coltivati in vitro, dimostrando inequivocabilmente che l’aumento di spine dendritiche è direttamente causato dalla diminuzione dell’autofagia.
	7. Poiché mTOR ha tutta una serie di effetti a valle oltre alla inibizione della autofagia, gli autori hanno voluto dimostrare che l’effetto di mTOR  sull’aumentato numero di spine dendritiche era direttamente collegato alla diminuzione di autofagia; a tale scopo hanno creato un doppio mutante, in mTOR e in autofagia; in questo doppio mutante l’inibizione con rapamicina non era in grado di correggere il difetto, e neppure correggeva il comportamento asociale, dimostrando così che la sequenza di eventi è: iperattività di mTORà inibizione dell’autofagia à aumento delle spine dendritoche à comportamento asociale ASD-simile.     
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