[autismo-biologia] geni e infiammazione

[Ilaria Granata]

Molto interessante, grazie.

Il Mar 8 Feb 2022, 11:48 daniela <daniela a autismo33.it> ha scritto:

> E’ stato pubblicato recentemente il seguente articolo
>
> Tzanoulinou, S., Musardo, S., Contestabile, A. et al. Inhibition of
> Trpv4 rescues circuit and social deficits unmasked by acute inflammatory
> response in a Shank3 mouse model of Autism.
> Mol Psychiatry (2022). https://doi.org/10.1038/s41380-021-01427-0
>
> Gli autori hanno testato, in un modello animale, le interazioni tra
> vulnerabilità genetica e ambiente, intendendo per ambiente
> un’infiammazione acuta. Come esempio di vulnerabilità genetica
> hanno prodotto un topo con delezione eterozigote del gene Shank3 e hanno
> dimostrato che la delezione da sola non basta a provocare i sintomi
> simil autistici, per i quali è necessaria l’interazione
> con un’infiammazione acuta e con la cascata di fenomeni che essa induce.
> Questo è molto interessante e non è per nulla scontato in quanto la
> mutazione o delezione di Shank 3 era ritenuta sufficiente a dare da sola
> tutta la sintomatologia autistica.
> In questo modello animale la sintomatologia simil autistica è regredita
> con l’inibizione di Trpv4, un gene la cui sovraespressione è stata
> indotta dall’infiammazione.
> La regressione della sintomatologia simil autistica nei roditori si
> spera sia la premessa per una simile regressione negli umani.
> Questo traguardo non è dietro l’angolo, ma le premesse della biologia di
> base sono la base razionale per le successive sperimentazioni sull’uomo.
>
> Un resoconto divulgativo è stato dato dal Fatto quotidiano nell’articolo
> sotto riportato
>                                        Daniela MC
>
>
> Autismo, “mix di genetica e fattori ambientali spiega malattia e sua
> estrema variabilità”
> Il Fatto Quotidiano del 07/02/2022
> GINEVRA. A dare un importante contributo alla comprensione di questa
> malattia complessa è un team italo-svizzero dell’Università di Ginevra
> con una ricerca, pubblicata sulla rivista
> Molecular Psychiatry (Nature), che collega l’insorgenza dei disturbi
> autistici ad un'interazione tra genetica e un fattore scatenante
> esterno, in questo caso una massiccia infiammazione
> Un solo nome, tante malattie. E manifestazioni spesso molto diverse tra
> loro. Anche per questo, l’autismo rappresenta una delle più grandi sfide
> della ricerca neuroscientifica.
> A dare un importante contributo alla comprensione di questa malattia
> complessa è un team italo-svizzero dell’Università di Ginevra con una
> ricerca, pubblicata sulla rivista Molecular Psychiatry
> (Nature), che collega l’insorgenza dei disturbi autistici ad
> un’interazione tra genetica e un fattore scatenante esterno, in questo
> caso una massiccia infiammazione.
> I disturbi dello spettro autistico, si legge sul sito del ministero
> della Salute, sono un insieme eterogeneo di disturbi del neurosviluppo
> caratterizzati da deficit persistente nella comunicazione
> sociale e nell’interazione sociale in molteplici contesti e modelli di
> comportamenti, interessi o attività.
> I sintomi clinici dell’Autism Spectrum Disorders o ASD, come è chiamato
> in inglese, possono essere estremamente eterogenei sia in termini di
> complessità che di severità e possono presentare
> un’espressione variabile nel tempo. Inoltre, le persone nello spettro
> autistico molto frequentemente presentano diverse co-morbilità
> neurologiche, psichiatriche e mediche di cui è fondamentale
> tenere conto per l’organizzazione degli interventi.
> Attualmente, in Italia, si stima 1 bambino su 77 (età 7-9 anni) presenti
> un disturbo dello spettro autistico con una prevalenza maggiore nei
> maschi: i maschi sono 4,4 volte in più rispetto
> alle femmine.
> Camilla Bellone, classe ’75, da anni studia in laboratorio i meccanismi
> che sono dietro i processi che sviluppano l’autismo.
> Bellone è docente presso il Dipartimento di Neuroscienze di Base della
> Facoltà di Medicina dell’UNIGE e direttrice del National Centre of
> Competence in Research Synapsy.
> Nei laboratori di Ginevra, la Bellone e il suo team hanno analizzato il
> comportamento in topi con mutazioni genetiche riportate in esseri umani
> con spettro dell’autismo.
> Nei topi però non c’erano comportamenti antisociali e altri tratti
> tipici della malattia. Ma dopo aver provocato un’infiammazione, hanno
> potuto osservare disturbi nei comportamenti sociali.
> Questo può in parte spiegare perché, a parità di mutazioni genetiche, un
> agente ambientale, in questo caso l’infiammazione, possa causare la
> malattia.
> Come nasce la ricerca?
> Volevamo cercare di capire il motivo dell’eterogeneità dei sintomi dei
> disturbi dello spettro autistico che troviamo sia nell’uomo che nei
> modelli animali.
> La genetica da sola non può spiegare questa variabilità dato che,
> spesso, a identiche mutazioni genetiche non corrispondono uguali tratti
> comportamentali nei soggetti autistici.
> Come si è sviluppata?
> Abbiamo effettuato esperimenti sui topi eterozigoti, cioè portatori di
> una delezione di una sola delle due copie del gene SHANK3, che non
> mostravano disturbi nei comportamentali sociali.
> Il gene SHANK3 è una delle cause monogeniche più comuni della malattia,
> con l’1-2% di tutti i casi di autismo.
> Gli esseri umani sono portatori di una mutazione solo in una delle due
> copie di SHANK3. Nei modelli animali, la stessa mutazione non influisce
> o solo leggermente sul comportamento sociale.
> Abbiamo prima inibito l’espressione di SHANK3 nelle reti neurali per
> identificare gli altri geni la cui espressione era stata modificata, poi
> abbiamo innescato un processo infiammatorio.
> Qual è stato il punto di svolta?
> Inducendo una massiccia infiammazione, abbiamo osservato una
> sovra-espressione del gene Trpv4, coinvolto nel funzionamento dei canali
> di comunicazione tra i neuroni che ha poi portato a
> un’ipereccitabilità neuronale concomitante all’insorgenza di
> comportamenti di evitamento sociale che i nostri topi non avevano
> mostrato fino ad ora.
> Inoltre, il meccanismo sempre ‘reversibile’ perché inibendo Trpv4, siamo
> stati in grado di ripristinare il normale comportamento sociale.
> Ciò fornisce la prova che i disturbi autistici sono effettivamente il
> risultato di un’interazione tra una suscettibilità genetica e un fattore
> scatenante esterno,
> in questo caso una massiccia infiammazione. L’ipereccitabilità neuronale
> interrompe i canali di comunicazione, alterando così i circuiti
> cerebrali che governano il comportamento sociale”.
> Questo spiegherebbe anche perché la stessa predisposizione genetica può
> portare, a seconda dei fattori ambientali incontrati e del tipo di
> infiammazione che innescano, a una diversità di sintomi
> di gravità altrettanto variabile.
> Quali prospettive per i pazienti affetti da autismo?
> Questa ricerca spiega da un lato l’importanza della componente
> ambientale oltre che genetica nello sviluppo della patologia, dall’altro
> lato, è un’ulteriore conferma che l’autismo
> non può essere classificabile come una singola malattia e di conseguenza
> non può avere una risposta terapeutica unica.
> La sua complessità impone di stratificare e classificare i pazienti in
> sottogruppi e di individuare soluzioni terapeutiche personalizzate.
> di Paola Perrotta
>
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