[autismo-biologia] metilasi e demetilasi della lisina

[daniela]

Il 2021-09-08 18:50 Alessandro Ghezzo ha scritto:
> Buongiorno a tutti, faccio seguito alle ultime indicazioni di Daniela
> (..."penso che sarebbe opportuno iniziare da quelle condizioni
> monogenichedove è noto che vi è una disregolazione epigenetica sulla
> quale potrebbe agire il TAK-418, come le mutazioni dei geni CHD8 e
> KMT2C, che
> codificano per dei modulatori epigenetici"). Seguo come NPI un bambino
> con mutazione del gene KMT2C. I casi al mondo sono pochi. Chiedo ai
> componenti della lista se sono a conoscenza di altri bambini con
> alterazioni a livello di questo gene, per poter raggruppare un numero
> congruo di soggetti e soprattutto per definire un profilo
> clinico-biologico per poi porre le basi per ulteriori interventi
> mirati di tipo terapeutico.
> Grazie un saluto a tutti
> Alessandro Ghezzo


13 settembre 2021

Per quanto riguarda le mutazioni del gene KMT2C segnalo l’articolo: 
Faundes V, Newman WG, Bernardini L, et al. Histone Lysine Methylases and 
Demethylases in the Landscape of Human Developmental Disorders. Am J Hum 
Genet. 2018;102(1):175-187. doi:10.1016/j.ajhg.2017.11.013

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0002929717304664

Come si evince dal titolo, l’articolo non parla specificamente del gene 
KMT2C, ma della categoria di geni di cui esso fa parte.

Questo gruppo di geni codifica per delle metiltransferasi   (KMTs) e 
delle demetilasi  (KDMs) della lisina dell’istone, che sono deputate 
alla regolazione genica, hanno cioè una funzione epigenetica.

Gli Autori, studiando da un lato i database sulle mutazioni genetiche 
nei disturbi del neurosviluppo e dall’altro i modelli animali esistenti, 
hanno trovato 22 KMTs e KDMs quali nuovi candidati per condizioni 
monogeniche dominanti con funzione causale di disturbi dello sviluppo.

Tra questi gli Autori hanno documentato con evidenza un rapporto di 
causalità tra alcune mutazioni  di KMT2C, ASH1L, and KMT5B e i disturbi 
dello sviluppo.
Mentre le mutazioni di KMT2C e ASH1L sono responsabili di un fenotipo 
prevalentemente di neurosviluppo, le mutazioni di KMT5B causano una 
sindrome caratterizzata da eccessiva crescita e disabilità intellettiva.

L’insieme di questi risultati evidenzia il significato della metilazione 
della lisina dell’istone nello sviluppo umano normale e l’importanza 
dell’alterazione di questo processo nei disturbi del neurosviluppo.

Questi dati, secondo gli Autori, dimostrano l’importanza dei difetti 
della metilazione della lisina dell’istone nei disturbi dello sviluppo. 
In particolare sei delle 8 varianti delle KMT2 metiltransferasi possono 
oggi essere considerate condizioni monogeniche dominanti responsabili di 
disturbi del neurosviluppo.

Questo è un campo del tutto nuovo e non sappiamo, allo stato attuale 
delle conoscenze,  se queste mutazioni siano davvero tanto rare o se 
semplicemente non ne sappiamo la prevalenza perché la loro rilevazione è 
solo agli inizi.

Sicuramente la loro conoscenza e segnalazione è importante, in generale, 
per potere avere come riferimento degli studi di sottogruppi omogenei o 
“più omogenei”
Invito pertanto gli iscritti alla lista a rispondere all’appello di 
Alessandro Ghezzo che qui ricopio “Chiedo ai componenti della lista se 
sono a conoscenza di altri bambini con alterazioni a livello di questo 
gene, per poter raggruppare un numero congruo di soggetti e soprattutto 
per definire un profilo clinico-biologico per poi porre le basi per 
ulteriori interventi mirati di tipo terapeutico”

Certo è che la ricerca di terapie che agiscano in profondità, a monte 
dei sintomi, dovrebbe essere più produttiva quando si parte da solide 
conoscenze molecolari piuttosto che dai sintomi, come si potrebbe fare 
per  questo gruppo di condizioni che hanno in comune un difetto di 
sintesi delle  metilasi e demetilasi della lisina.

Inutile dire che questo tipo di ricerche richiede grandi investimenti 
umani e finanziari, che vanno incoraggiati e supportati.
      Daniela Mariani Cerati