[autismo-biologia] regulopatie congenite

Dom 14 Nov 2021 15:31:45 CET

Buongiorno,
Sì, in linea generale, se è stato effettuata l’analisi dell’esoma e le è stato dato un risultato negativo per disturbi del neurosviluppo significa che non state identificate varianti con comprovato ruolo nell’eziologia di questi disturbi e quindi esclude la presenza di chiare varianti patologiche in questi geni.

Cordiali saluti,
Elena Bacchelli

Elena Bacchelli
FaBiT - Department of Pharmacy and Biotechnology
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From: autismo-biologia <autismo-biologia-bounces a autismo33.it> On Behalf Of rosanna spatola
Sent: 13 November 2021 19:36
To: Autismo Biologia <autismo-biologia a autismo33.it>
Subject: Re: [autismo-biologia] regulopatie congenite

Davvero interessante!
Vorrei chiederVi se, uno studio dell'Esoma  con risultato negativi per le malattie del neurosviluppo, esclude queste possibili mutazioni.
Grazie. Rosanna Spatola

Il sab 13 nov 2021, 19:31 daniela <daniela a autismo33.it<mailto:daniela a autismo33.it>> ha scritto:
Un interessante articolo del 2020 presenta una nuova classe di varianti
genetiche  che causano complessi disturbi del neurosviluppo, che
comprendono autismo e disabilità intellettiva.
Gli autori dell’articolo usano il termine “regulopatie congenite” e
descrivono un gruppo di malattie associate al complesso KMT2C/D COMPASS,
dove COMPASS sta per
“complex of proteins associating with Set1”.

Dal momento che molti bambini con disturbi dello spettro autistico
vengono sottoposti a test genetici (e sarebbe auspicabile che tutti i
bambini con disturbi del neurosviluppo facessero
questi test al momento della diagnosi), sempre più queste condizioni
emergono, per cui i NeuroPsichiatri devono essere preparati a conoscerle
e a tenersi informati su eventuali trials
a cui indirizzare i pazienti o, meglio ancora, a terapie specifiche di
provata efficacia, qualora il progresso ci porti, come si spera, a
questo.

Giorgio Lenaz, Professore Emerito di chimica biologia dell’Università di
Bologna, che ringrazio, ci dà un resoconto dell’articolo

“Malattie associate al complesso KMT2C/D COMPASS: una classe emergente
di “regulopatie” congenite
KMT2C/D COMPASS complex-associated diseases [K(CD)COM-ADs]: an emerging
class of congenital regulopathies.
Lavery WJ, Barski A, Wiley S, Schorry EK, Lindsley AW. Clin Epigenetics.
2020 Jan 10;12(1):10. doi: 10.1186/s13148-019-0802-2 “

Gli enormi progressi nel sequenziamento del DNA e in altre tecniche di
biologia molecolare hanno permesso un prodigioso avanzamento nella
comprensione dell’espressione genica e della
regolazione della cromatina. Queste tecniche hanno pure rivelato che
l’alterata regolazione di meccanismi epigenetici, come p. es. aberranti
modificazioni post-traduzionali degli istoni,
è associata ad una vasta gamma di malattie umane, tra cui il cancro,
disfunzioni immunitarie e malattie congenite multi-sistemiche.
Questa rassegna esamina le patologie epigenetiche associate a mutazioni
di alcuni geni del complesso KMT2C/D COMPASS.

Le lisina metiltrasferasi di tipo 2 KMT2C e KMT2D sono due grandi
proteine enzimatiche che formano il nocciolo centrale delle strutture
regolatrici nucleari denominate
“Complessi KMT2C/D COMPASS”. Queste proteine conservate nell’evoluzione
regolano la trascrizione di geni specifici del DNA legandosi alle
sequenze promotore ed enhancer modulando
l’attività di molti tipi di cellule critiche per la morfogenesi
embrionale, lo sviluppo del sistema nervoso centrale e la sopravvivenza
postnatale.
Questa modulazione è ottenuta aumentando l’espressione genica di geni
specifici tramite la metilazione di residui mirati nella coda
dell’istone 3 che promuovono una conformazione attiva
della cromatina (eucromatina). Questi cambiamenti avvengono a livello
delle sequenze dette “enhancer” del gene interessato [le sequenze
enhancer sono tratti di DNA lontani dal gene di
interesse nella sequenza globale, ma vicini nella struttura spaziale a
causa di opportuni ripiegamenti della doppia elica: la metilazione della
cromatina a livello di queste sequenze
enhancer induce cambiamenti conformazionali che permettono l’attivazione
del gene interessato].
Negli ultimi 20 anni sono state descritte 5 diverse mutazioni che danno
origine a tre sindromi congenite: la sindrome di Kabuki di tipo 1 e 2,
la sindrome di Rubinstein-Taybi di tipo 1 e 2,
e la sindrome di Kleefstra di tipo 2.
La sindrome di Kabuki è causata dalla mutazione di 2 geni (Tipo 1 da
KMT2D, Tipo 2 da KDM6A, proteina accessoria del complesso) ed è
caratterizzata da ritardata crescita,
alterazioni somatiche e moderata disabilità intellettuale.
La sindrome di Rubinstein-Taybi è pure causata da mutazione di 2 geni
(Tipo 1da CBP, Tipo 2 da EP300); sono entrambe proteine accessorie
caratterizzate da attività enzimatica di acetilazione
degli istoni) [l’acetilazione degli istoni, come la loro metilazione, è
capace di indurre cambiamenti della trascrizione del DNA].
La sindrome è caratterizzata da ritardo iniziale della crescita seguito
da sovrappeso, microcefalia, alterazioni somatiche, disabilità
intellettuale a volte grave,
elevata socievolezza e iperattività.
Poiché in queste due sindromi non si osservano sintomi autistici, non
entrerò nei dettagli, mentre tratterò in modo più dettagliato la
sindrome di Kleefstra , in cui i caratteri autistici
sono presenti.
La sindrome di Kleefstra   è caratterizzata da ritardo della crescita e
del linguaggio, brachicefalia e altre alterazioni somatiche e disabilità
intellettiva da lieve a severa.
Molto spesso hanno problemi del comportamento e della socializzazione
somiglianti all’autismo. Inoltre sono spesso presenti iperattività,
convulsioni e comportamento aggressivo.
La eziologia genetica della sindrome è stata inizialmente riconosciuta
da una larga delezione del gene 9q: tra i diversi geni potenzialmente
implicati si è giunti a riconoscere come causale
il gene EHMT1. Che fa parte del complesso WARD ed è implicato nel
processo di metilazione. Questa mutazione è causale della sindrome di
Kleefstra che è stata definita di tipo 1,
per il motivo che si è scoperta un’altra mutazione che dà origine a un
altro tipo (Tipo 2) nel gene KMT2C.
Gli studi sui geni omologhi di Drosophila hanno permesso di appurare la
diretta dipendenza dello sviluppo del sistema nervoso dalla metilazione
dell’istone H3 e dalla conseguente
attivazione della trascrizione di geni implicati nello sviluppo del
sistema nervoso: la mancata metilazione che ha luogo nella sindrome di
Kleefstra impedisce questo processo.
Qualche progresso sulla comprensione del rapporto delle alterazioni
molecolari epigenetiche col complesso fenotipo della sindrome è stato
compiuto sulle alterazioni dello sviluppo
cranio-facciale che sono presenti in larga misura. Lo  sviluppo
cranio-facciale a livello embrionale è un processo che richiede l’azione
integrata e successiva di un grande numero (migliaia)
di geni che agiscono su segmenti morfologici diversi per attivazione
epigenetica, come appunto la metilazione dell’istone H3. Processi
analoghi hanno luogo per tutti gli aspetti dello
sviluppo corporeo, compreso quello del sistema nervoso centrale, ma sono
ancora scarsamente conosciuti.
La possibilità di interventi terapeutici viene indagata soprattutto con
interventi farmacologici volti a stimolare e mantenere lo stato
modificato degli istoni,
aumentando così la trascrizione genica, per esempio usando inibitori
delle deacetilasi o delle demetilasi [enzimi che catalizzano il distacco
rispettivamente dei gruppi acetilici o metilici].
Altri tentativi agiscono in modo indiretto stimolando  l’apprendimento e
la memoria per esempio incrementando farmacologicamente l’AMP ciclico
che,
attraverso la fosforilazione del fattore CREB, agisce a livello genico.
    Giorgio Lenaz

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