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<div class="WordSection1">
<p class="MsoNormal"><span style="mso-fareast-language:EN-US">Buongiorno,<o:p></o:p></span></p>
<p class="MsoNormal"><span lang="IT" style="mso-fareast-language:EN-US">Sì, in linea generale, se è stato effettuata l’analisi dell’esoma e le è stato dato un risultato negativo per disturbi del neurosviluppo significa che non state identificate varianti con
comprovato ruolo nell’eziologia di questi disturbi e quindi esclude la presenza di chiare varianti patologiche in questi geni.<o:p></o:p></span></p>
<p class="MsoNormal"><span lang="IT" style="mso-fareast-language:EN-US"><o:p> </o:p></span></p>
<p class="MsoNormal"><span lang="IT" style="mso-fareast-language:EN-US">Cordiali saluti,<o:p></o:p></span></p>
<p class="MsoNormal"><span lang="IT" style="mso-fareast-language:EN-US">Elena Bacchelli<o:p></o:p></span></p>
<p class="MsoNormal"><span lang="IT" style="mso-fareast-language:EN-US"><o:p> </o:p></span></p>
<p class="MsoNormal"><o:p> </o:p></p>
<p class="MsoNormal"><span style="font-size:10.0pt;color:black;mso-fareast-language:IT">Elena Bacchelli</span><o:p></o:p></p>
<p class="MsoNormal"><span style="font-size:10.0pt;color:black;mso-fareast-language:IT">FaBiT - Department of Pharmacy and Biotechnology</span><o:p></o:p></p>
<p class="MsoNormal"><span lang="IT" style="font-size:10.0pt;color:black;mso-fareast-language:IT">Via Selmi, 3 - 40126 Bologna (Italy)</span><span lang="IT"><o:p></o:p></span></p>
<p class="MsoNormal"><span lang="IT" style="font-size:10.0pt;color:black;mso-fareast-language:IT">tel +39 051 2094085
</span><span lang="IT"><o:p></o:p></span></p>
<p class="MsoNormal"><span style="font-size:10.0pt;color:black;mso-fareast-language:IT">lab +39 051 2094255 - fax +39 051 2094286</span><o:p></o:p></p>
<p class="MsoNormal"><a href="https://www.unibo.it/sitoweb/elena.bacchelli/en" target="_blank"><span style="font-size:10.0pt;color:#0563C1;mso-fareast-language:IT">https://www.unibo.it/sitoweb/elena.bacchelli/en</span></a><o:p></o:p></p>
<p class="MsoNormal"><o:p> </o:p></p>
<p class="MsoNormal"><span style="mso-fareast-language:EN-US"><o:p> </o:p></span></p>
<p class="MsoNormal"><span style="mso-fareast-language:EN-US"><o:p> </o:p></span></p>
<div style="border:none;border-top:solid #E1E1E1 1.0pt;padding:3.0pt 0cm 0cm 0cm">
<p class="MsoNormal"><b><span lang="EN-US">From:</span></b><span lang="EN-US"> autismo-biologia <autismo-biologia-bounces@autismo33.it>
<b>On Behalf Of </b>rosanna spatola<br>
<b>Sent:</b> 13 November 2021 19:36<br>
<b>To:</b> Autismo Biologia <autismo-biologia@autismo33.it><br>
<b>Subject:</b> Re: [autismo-biologia] regulopatie congenite<o:p></o:p></span></p>
</div>
<p class="MsoNormal"><o:p> </o:p></p>
<div>
<p class="MsoNormal">Davvero interessante!<o:p></o:p></p>
<div>
<p class="MsoNormal">Vorrei chiederVi se, uno studio dell'Esoma con risultato negativi per le malattie del neurosviluppo, esclude queste possibili mutazioni.<o:p></o:p></p>
</div>
<div>
<p class="MsoNormal">Grazie. Rosanna Spatola<o:p></o:p></p>
</div>
</div>
<p class="MsoNormal"><o:p> </o:p></p>
<div>
<div>
<p class="MsoNormal">Il sab 13 nov 2021, 19:31 daniela <<a href="mailto:daniela@autismo33.it">daniela@autismo33.it</a>> ha scritto:<o:p></o:p></p>
</div>
<blockquote style="border:none;border-left:solid #CCCCCC 1.0pt;padding:0cm 0cm 0cm 6.0pt;margin-left:4.8pt;margin-right:0cm">
<p class="MsoNormal">Un interessante articolo del 2020 presenta una nuova classe di varianti
<br>
genetiche che causano complessi disturbi del neurosviluppo, che <br>
comprendono autismo e disabilità intellettiva.<br>
Gli autori dell’articolo usano il termine “regulopatie congenite” e <br>
descrivono un gruppo di malattie associate al complesso KMT2C/D COMPASS, <br>
dove COMPASS sta per<br>
“complex of proteins associating with Set1”.<br>
<br>
Dal momento che molti bambini con disturbi dello spettro autistico <br>
vengono sottoposti a test genetici (e sarebbe auspicabile che tutti i <br>
bambini con disturbi del neurosviluppo facessero<br>
questi test al momento della diagnosi), sempre più queste condizioni <br>
emergono, per cui i NeuroPsichiatri devono essere preparati a conoscerle <br>
e a tenersi informati su eventuali trials<br>
a cui indirizzare i pazienti o, meglio ancora, a terapie specifiche di <br>
provata efficacia, qualora il progresso ci porti, come si spera, a <br>
questo.<br>
<br>
Giorgio Lenaz, Professore Emerito di chimica biologia dell’Università di <br>
Bologna, che ringrazio, ci dà un resoconto dell’articolo<br>
<br>
“Malattie associate al complesso KMT2C/D COMPASS: una classe emergente <br>
di “regulopatie” congenite<br>
KMT2C/D COMPASS complex-associated diseases [K(CD)COM-ADs]: an emerging <br>
class of congenital regulopathies.<br>
Lavery WJ, Barski A, Wiley S, Schorry EK, Lindsley AW. Clin Epigenetics. <br>
2020 Jan 10;12(1):10. doi: 10.1186/s13148-019-0802-2 “<br>
<br>
Gli enormi progressi nel sequenziamento del DNA e in altre tecniche di <br>
biologia molecolare hanno permesso un prodigioso avanzamento nella <br>
comprensione dell’espressione genica e della<br>
regolazione della cromatina. Queste tecniche hanno pure rivelato che <br>
l’alterata regolazione di meccanismi epigenetici, come p. es. aberranti <br>
modificazioni post-traduzionali degli istoni,<br>
è associata ad una vasta gamma di malattie umane, tra cui il cancro, <br>
disfunzioni immunitarie e malattie congenite multi-sistemiche.<br>
Questa rassegna esamina le patologie epigenetiche associate a mutazioni <br>
di alcuni geni del complesso KMT2C/D COMPASS.<br>
<br>
Le lisina metiltrasferasi di tipo 2 KMT2C e KMT2D sono due grandi <br>
proteine enzimatiche che formano il nocciolo centrale delle strutture <br>
regolatrici nucleari denominate<br>
“Complessi KMT2C/D COMPASS”. Queste proteine conservate nell’evoluzione <br>
regolano la trascrizione di geni specifici del DNA legandosi alle <br>
sequenze promotore ed enhancer modulando<br>
l’attività di molti tipi di cellule critiche per la morfogenesi <br>
embrionale, lo sviluppo del sistema nervoso centrale e la sopravvivenza <br>
postnatale.<br>
Questa modulazione è ottenuta aumentando l’espressione genica di geni <br>
specifici tramite la metilazione di residui mirati nella coda <br>
dell’istone 3 che promuovono una conformazione attiva<br>
della cromatina (eucromatina). Questi cambiamenti avvengono a livello <br>
delle sequenze dette “enhancer” del gene interessato [le sequenze <br>
enhancer sono tratti di DNA lontani dal gene di<br>
interesse nella sequenza globale, ma vicini nella struttura spaziale a <br>
causa di opportuni ripiegamenti della doppia elica: la metilazione della <br>
cromatina a livello di queste sequenze<br>
enhancer induce cambiamenti conformazionali che permettono l’attivazione <br>
del gene interessato].<br>
Negli ultimi 20 anni sono state descritte 5 diverse mutazioni che danno <br>
origine a tre sindromi congenite: la sindrome di Kabuki di tipo 1 e 2, <br>
la sindrome di Rubinstein-Taybi di tipo 1 e 2,<br>
e la sindrome di Kleefstra di tipo 2.<br>
La sindrome di Kabuki è causata dalla mutazione di 2 geni (Tipo 1 da <br>
KMT2D, Tipo 2 da KDM6A, proteina accessoria del complesso) ed è <br>
caratterizzata da ritardata crescita,<br>
alterazioni somatiche e moderata disabilità intellettuale.<br>
La sindrome di Rubinstein-Taybi è pure causata da mutazione di 2 geni <br>
(Tipo 1da CBP, Tipo 2 da EP300); sono entrambe proteine accessorie <br>
caratterizzate da attività enzimatica di acetilazione<br>
degli istoni) [l’acetilazione degli istoni, come la loro metilazione, è <br>
capace di indurre cambiamenti della trascrizione del DNA].<br>
La sindrome è caratterizzata da ritardo iniziale della crescita seguito <br>
da sovrappeso, microcefalia, alterazioni somatiche, disabilità <br>
intellettuale a volte grave,<br>
elevata socievolezza e iperattività.<br>
Poiché in queste due sindromi non si osservano sintomi autistici, non <br>
entrerò nei dettagli, mentre tratterò in modo più dettagliato la <br>
sindrome di Kleefstra , in cui i caratteri autistici<br>
sono presenti.<br>
La sindrome di Kleefstra è caratterizzata da ritardo della crescita e <br>
del linguaggio, brachicefalia e altre alterazioni somatiche e disabilità <br>
intellettiva da lieve a severa.<br>
Molto spesso hanno problemi del comportamento e della socializzazione <br>
somiglianti all’autismo. Inoltre sono spesso presenti iperattività, <br>
convulsioni e comportamento aggressivo.<br>
La eziologia genetica della sindrome è stata inizialmente riconosciuta <br>
da una larga delezione del gene 9q: tra i diversi geni potenzialmente <br>
implicati si è giunti a riconoscere come causale<br>
il gene EHMT1. Che fa parte del complesso WARD ed è implicato nel <br>
processo di metilazione. Questa mutazione è causale della sindrome di <br>
Kleefstra che è stata definita di tipo 1,<br>
per il motivo che si è scoperta un’altra mutazione che dà origine a un <br>
altro tipo (Tipo 2) nel gene KMT2C.<br>
Gli studi sui geni omologhi di Drosophila hanno permesso di appurare la <br>
diretta dipendenza dello sviluppo del sistema nervoso dalla metilazione <br>
dell’istone H3 e dalla conseguente<br>
attivazione della trascrizione di geni implicati nello sviluppo del <br>
sistema nervoso: la mancata metilazione che ha luogo nella sindrome di <br>
Kleefstra impedisce questo processo.<br>
Qualche progresso sulla comprensione del rapporto delle alterazioni <br>
molecolari epigenetiche col complesso fenotipo della sindrome è stato <br>
compiuto sulle alterazioni dello sviluppo<br>
cranio-facciale che sono presenti in larga misura. Lo sviluppo <br>
cranio-facciale a livello embrionale è un processo che richiede l’azione <br>
integrata e successiva di un grande numero (migliaia)<br>
di geni che agiscono su segmenti morfologici diversi per attivazione <br>
epigenetica, come appunto la metilazione dell’istone H3. Processi <br>
analoghi hanno luogo per tutti gli aspetti dello<br>
sviluppo corporeo, compreso quello del sistema nervoso centrale, ma sono <br>
ancora scarsamente conosciuti.<br>
La possibilità di interventi terapeutici viene indagata soprattutto con <br>
interventi farmacologici volti a stimolare e mantenere lo stato <br>
modificato degli istoni,<br>
aumentando così la trascrizione genica, per esempio usando inibitori <br>
delle deacetilasi o delle demetilasi [enzimi che catalizzano il distacco <br>
rispettivamente dei gruppi acetilici o metilici].<br>
Altri tentativi agiscono in modo indiretto stimolando l’apprendimento e <br>
la memoria per esempio incrementando farmacologicamente l’AMP ciclico <br>
che,<br>
attraverso la fosforilazione del fattore CREB, agisce a livello genico.<br>
Giorgio Lenaz<br>
<br>
_______________________________________________<br>
Lista di discussione autismo-biologia<br>
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ANGSA (Associazione Nazionale Genitori Persone con Autismo dell'Emilia Romagna.<br>
Per cancellarsi dalla lista inviare un messaggio a: <a href="mailto:valerio.mezzogori@autismo33.it" target="_blank">
valerio.mezzogori@autismo33.it</a><o:p></o:p></p>
</blockquote>
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