[autismo-biologia] regulopatie congenite

[rosanna spatola]

Grazie tantissime per la disponibilità e chiarezza.
Rosanna Spatola

Il dom 14 nov 2021, 16:30 Elena Bacchelli <elena.bacchelli a unibo.it> ha
scritto:

> Buongiorno,
>
> Sì, in linea generale, se è stato effettuata l’analisi dell’esoma e le è
> stato dato un risultato negativo per disturbi del neurosviluppo significa
> che non state identificate varianti con comprovato ruolo nell’eziologia di
> questi disturbi e quindi esclude la presenza di chiare varianti patologiche
> in questi geni.
>
>
>
> Cordiali saluti,
>
> Elena Bacchelli
>
>
>
>
>
> Elena Bacchelli
>
> FaBiT - Department of Pharmacy and Biotechnology
>
> Via Selmi, 3 - 40126 Bologna (Italy)
>
> tel +39 051 2094085
>
> lab +39 051 2094255 - fax +39 051 2094286
>
> https://www.unibo.it/sitoweb/elena.bacchelli/en
>
>
>
>
>
>
>
> *From:* autismo-biologia <autismo-biologia-bounces a autismo33.it> *On
> Behalf Of *rosanna spatola
> *Sent:* 13 November 2021 19:36
> *To:* Autismo Biologia <autismo-biologia a autismo33.it>
> *Subject:* Re: [autismo-biologia] regulopatie congenite
>
>
>
> Davvero interessante!
>
> Vorrei chiederVi se, uno studio dell'Esoma  con risultato negativi per le
> malattie del neurosviluppo, esclude queste possibili mutazioni.
>
> Grazie. Rosanna Spatola
>
>
>
> Il sab 13 nov 2021, 19:31 daniela <daniela a autismo33.it> ha scritto:
>
> Un interessante articolo del 2020 presenta una nuova classe di varianti
> genetiche  che causano complessi disturbi del neurosviluppo, che
> comprendono autismo e disabilità intellettiva.
> Gli autori dell’articolo usano il termine “regulopatie congenite” e
> descrivono un gruppo di malattie associate al complesso KMT2C/D COMPASS,
> dove COMPASS sta per
> “complex of proteins associating with Set1”.
>
> Dal momento che molti bambini con disturbi dello spettro autistico
> vengono sottoposti a test genetici (e sarebbe auspicabile che tutti i
> bambini con disturbi del neurosviluppo facessero
> questi test al momento della diagnosi), sempre più queste condizioni
> emergono, per cui i NeuroPsichiatri devono essere preparati a conoscerle
> e a tenersi informati su eventuali trials
> a cui indirizzare i pazienti o, meglio ancora, a terapie specifiche di
> provata efficacia, qualora il progresso ci porti, come si spera, a
> questo.
>
> Giorgio Lenaz, Professore Emerito di chimica biologia dell’Università di
> Bologna, che ringrazio, ci dà un resoconto dell’articolo
>
> “Malattie associate al complesso KMT2C/D COMPASS: una classe emergente
> di “regulopatie” congenite
> KMT2C/D COMPASS complex-associated diseases [K(CD)COM-ADs]: an emerging
> class of congenital regulopathies.
> Lavery WJ, Barski A, Wiley S, Schorry EK, Lindsley AW. Clin Epigenetics.
> 2020 Jan 10;12(1):10. doi: 10.1186/s13148-019-0802-2 “
>
> Gli enormi progressi nel sequenziamento del DNA e in altre tecniche di
> biologia molecolare hanno permesso un prodigioso avanzamento nella
> comprensione dell’espressione genica e della
> regolazione della cromatina. Queste tecniche hanno pure rivelato che
> l’alterata regolazione di meccanismi epigenetici, come p. es. aberranti
> modificazioni post-traduzionali degli istoni,
> è associata ad una vasta gamma di malattie umane, tra cui il cancro,
> disfunzioni immunitarie e malattie congenite multi-sistemiche.
> Questa rassegna esamina le patologie epigenetiche associate a mutazioni
> di alcuni geni del complesso KMT2C/D COMPASS.
>
> Le lisina metiltrasferasi di tipo 2 KMT2C e KMT2D sono due grandi
> proteine enzimatiche che formano il nocciolo centrale delle strutture
> regolatrici nucleari denominate
> “Complessi KMT2C/D COMPASS”. Queste proteine conservate nell’evoluzione
> regolano la trascrizione di geni specifici del DNA legandosi alle
> sequenze promotore ed enhancer modulando
> l’attività di molti tipi di cellule critiche per la morfogenesi
> embrionale, lo sviluppo del sistema nervoso centrale e la sopravvivenza
> postnatale.
> Questa modulazione è ottenuta aumentando l’espressione genica di geni
> specifici tramite la metilazione di residui mirati nella coda
> dell’istone 3 che promuovono una conformazione attiva
> della cromatina (eucromatina). Questi cambiamenti avvengono a livello
> delle sequenze dette “enhancer” del gene interessato [le sequenze
> enhancer sono tratti di DNA lontani dal gene di
> interesse nella sequenza globale, ma vicini nella struttura spaziale a
> causa di opportuni ripiegamenti della doppia elica: la metilazione della
> cromatina a livello di queste sequenze
> enhancer induce cambiamenti conformazionali che permettono l’attivazione
> del gene interessato].
> Negli ultimi 20 anni sono state descritte 5 diverse mutazioni che danno
> origine a tre sindromi congenite: la sindrome di Kabuki di tipo 1 e 2,
> la sindrome di Rubinstein-Taybi di tipo 1 e 2,
> e la sindrome di Kleefstra di tipo 2.
> La sindrome di Kabuki è causata dalla mutazione di 2 geni (Tipo 1 da
> KMT2D, Tipo 2 da KDM6A, proteina accessoria del complesso) ed è
> caratterizzata da ritardata crescita,
> alterazioni somatiche e moderata disabilità intellettuale.
> La sindrome di Rubinstein-Taybi è pure causata da mutazione di 2 geni
> (Tipo 1da CBP, Tipo 2 da EP300); sono entrambe proteine accessorie
> caratterizzate da attività enzimatica di acetilazione
> degli istoni) [l’acetilazione degli istoni, come la loro metilazione, è
> capace di indurre cambiamenti della trascrizione del DNA].
> La sindrome è caratterizzata da ritardo iniziale della crescita seguito
> da sovrappeso, microcefalia, alterazioni somatiche, disabilità
> intellettuale a volte grave,
> elevata socievolezza e iperattività.
> Poiché in queste due sindromi non si osservano sintomi autistici, non
> entrerò nei dettagli, mentre tratterò in modo più dettagliato la
> sindrome di Kleefstra , in cui i caratteri autistici
> sono presenti.
> La sindrome di Kleefstra   è caratterizzata da ritardo della crescita e
> del linguaggio, brachicefalia e altre alterazioni somatiche e disabilità
> intellettiva da lieve a severa.
> Molto spesso hanno problemi del comportamento e della socializzazione
> somiglianti all’autismo. Inoltre sono spesso presenti iperattività,
> convulsioni e comportamento aggressivo.
> La eziologia genetica della sindrome è stata inizialmente riconosciuta
> da una larga delezione del gene 9q: tra i diversi geni potenzialmente
> implicati si è giunti a riconoscere come causale
> il gene EHMT1. Che fa parte del complesso WARD ed è implicato nel
> processo di metilazione. Questa mutazione è causale della sindrome di
> Kleefstra che è stata definita di tipo 1,
> per il motivo che si è scoperta un’altra mutazione che dà origine a un
> altro tipo (Tipo 2) nel gene KMT2C.
> Gli studi sui geni omologhi di Drosophila hanno permesso di appurare la
> diretta dipendenza dello sviluppo del sistema nervoso dalla metilazione
> dell’istone H3 e dalla conseguente
> attivazione della trascrizione di geni implicati nello sviluppo del
> sistema nervoso: la mancata metilazione che ha luogo nella sindrome di
> Kleefstra impedisce questo processo.
> Qualche progresso sulla comprensione del rapporto delle alterazioni
> molecolari epigenetiche col complesso fenotipo della sindrome è stato
> compiuto sulle alterazioni dello sviluppo
> cranio-facciale che sono presenti in larga misura. Lo  sviluppo
> cranio-facciale a livello embrionale è un processo che richiede l’azione
> integrata e successiva di un grande numero (migliaia)
> di geni che agiscono su segmenti morfologici diversi per attivazione
> epigenetica, come appunto la metilazione dell’istone H3. Processi
> analoghi hanno luogo per tutti gli aspetti dello
> sviluppo corporeo, compreso quello del sistema nervoso centrale, ma sono
> ancora scarsamente conosciuti.
> La possibilità di interventi terapeutici viene indagata soprattutto con
> interventi farmacologici volti a stimolare e mantenere lo stato
> modificato degli istoni,
> aumentando così la trascrizione genica, per esempio usando inibitori
> delle deacetilasi o delle demetilasi [enzimi che catalizzano il distacco
> rispettivamente dei gruppi acetilici o metilici].
> Altri tentativi agiscono in modo indiretto stimolando  l’apprendimento e
> la memoria per esempio incrementando farmacologicamente l’AMP ciclico
> che,
> attraverso la fosforilazione del fattore CREB, agisce a livello genico.
>     Giorgio Lenaz
>
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> Romagna.
> Per cancellarsi dalla lista inviare un messaggio a:
> valerio.mezzogori a autismo33.it
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