[autismo-biologia] Ricerca farmacologica preclinica: il sistema cannabinoide

Sab 18 Nov 2017 18:36:55 CET

veramente di notevole interesse quanto ci ha ben illustrato Prof Lenaz. grazie molte anche per la capacità di rendere la complessità del tema che non ha una risposta univoca. Nell'immediato può non aiutare ma credo che alla lunga paghi un atteggiamento di rigore. 

Dott.ssa Paola Visconti 
Responsabile Centro ASD 
IRCCS, ISN 
Ospedale Bellaria 
Bologna 

----- Messaggio originale -----
Da: daniela a autismo33.it
A: "Autismo Biologia" <autismo-biologia a autismo33.it>
Inviato: Giovedì, 16 novembre 2017 15:14:36
Oggetto: [autismo-biologia] Ricerca farmacologica preclinica: il sistema	cannabinoide

Al convegno della Societá Italiana di farmacologia del mese scorso un
intero simposio é stato dedicato al tema "Sistema endocannabinoide e
autismo"
Il Professor Giorgio Lenaz ha fatto il punto della situazione su questo
tema sul quale si sta indagando nella speranza di arrivare a terapie
biologiche  da affiancare a quelle abilitative. Ecco la relazione che il
Prof. Giorgio Lenaz ha preparato per noi
   Daniela MC

                                                 Endocannabinoidi e autismo

Gli endocannabinoidi (EC) sono sostanze ormono-simili prodotte nel sistema
nervoso centrale ma anche in altri organi e tessuti, così chiamate perché
si legano a recettori che sono bersaglio del tetraidrocannabinolo (THC),
il principio attivo della Cannabis o marijuana.
Gli endocannabinoidi sono molecole liposolubili, derivate dal metabolismo
dei fosfolipidi, e contengono l’acido arachidonico, un acido grasso
polinsaturo  della famiglia ω6 che è anche precursore di altre sostanze
bioattive come le prostaglandine e i trombossani. I due principali
endocannabinoidi sono la anandamide (N-arachidonil-etanolamina, AEA) e il
2-arachidonil-glicerolo, 2-AG.
Gli EC si legano a due recettori, CB1 e CB2. Questi recettori sono
presenti in diversi distretti dell’organismo e sono abbondanti nel sistema
nervoso centrale. CB1 è localizzato soprattutto nell’ippocampo, nel
cervelletto e nei nuclei della base, mentre CB2 è anche localizzato nelle
cellule del sistema immunitario, come nel sistema nervoso le cellule della
microglia. Nelle cellule nervose gli EC sono messaggeri retrogradi,
sintetizzati a livello post-sinaptico su richiesta metabolica, mentre  i
recettori CB sono localizzati a livello pre-sinaptico. L’azione
principale, anche se complessa e intricata, è l’inibizione dell’adenilato
ciclasi con diminuita formazione di AMP ciclico, il secondo messaggero che
attraverso attivazione della proteina chinasi A determina la
fosforilazione di molte proteine bersaglio esercitando effetti a livello
metabolico e genetico. I recettori degli EC sono collegati sia al sistema
glutammatergico eccitatorio sia a quello GABAergico inibitorio, e quindi
sono in grado di modulare il bilancio eccitazione/inibizione del sistema
nervoso centrale.
Una volta compiuta la loro azione, gli endocannabinoidi vengono degradati
da specifici enzimi o subiscono altri processi quali la ricaptazione per
diffusione passiva attraverso la membrana.
La stimolazione del recettore CB1 inibisce l’attività dei canali del
calcio voltaggio-dipendenti e quindi riduce l’ingresso di calcio; ciò
inibisce l’esocitosi di vescicole secretorie, con conseguente riduzione
del rilascio dei neurotrasmettitori dalla terminazione assonale. Tale
meccanismo potrebbe sia potenziare (mediante inibizione del rilascio del
neurotrasmettitore inibitorio GABA) sia deprimere (mediante inibizione del
rilascio del neurotrasmettitore eccitatorio glutammato), la
neurotrasmissione tra due o tre neuroni, per un periodo di tempo breve
(secondi) o anche a lungo termine, partecipando a fenomeni di plasticità
sinaptica quali il potenziamento a lungo termine o la depressione a lungo
termine. Qualora l’azione locale degli EC abbia invece come bersaglio non
i neuroni, ma cellule gliali e microglia, la stimolazione di recettori CB1
e soprattutto CB2 ne regola numerose importanti funzioni, quali la
migrazione e l’attivazione, il rilascio di citochine pro- e
antinfiammatorie e la capacità di regolare la neurotrasmissione mediante
rilascio o sequestro di neurotrasmettitori.
Il risultato finale è estremamente complesso e non ancora chiarito, in
quanto l’effetto fisiologico ha una selettività spaziale e temporale e
dipende dalle zone del cervello e dai neuroni specifici coinvolti per la
presenza dei recettori, nonché dalle aree in cui avviene la stimolazione
primitiva. In genere sembra che l’attivazione del sistema EC comporti una
maggiore attività GABAergica moderando gli effetti neuro-eccitatori
glutammatergici.
Nel cervello in via di sviluppo gli EC svolgono un ruolo diverso, legato
alla neurogenesi. Gli EC regolano la neurogenesi  sia durante lo sviluppo
embrionale sia nell’adulto. I recettori CB1 sono espressi in cellule
progenitrici neuronali e sono coinvolti nella proliferazione e nella
specializzazione dei neuroni piramidali, in quanto essi regolano la
migrazione radiale di neuroni in via di maturazione, l’allungamento
assonale e il corretto posizionamento sia di neuroni inibitori sia di
neuroni eccitatori.
Un alterato funzionamento del sistema EC è stato messo in relazione con
numerosi disturbi psichiatrici e non; tra i primi abbiamo disturbi
dell’umore (ansia, depressione), la  schizofrenia e infine i disordini
dello spettro autistico (ASD: Autism Spectrum Disorders). L’implicazione
del sistema EC nei ASD è la logica conseguenza dell’implicazione degli EC
nelle funzioni sociali.

Endocannabinoidi e comportamento sociale

Gli effetti della cannabis noti da millenni sul comportamento sociale
hanno fatto ritenere che gli EC, stimolando i medesimi recettori del THC,
sono implicati nella regolazione di reti nervose deputate alla
socializzazione: studi sugli effetti della cannabis hanno dimostrato una
diminuzione dell’ansietà sociale e un aumento del desiderio di interazione
sociale, comunicazione cogli altri ed empatia per il prossimo. Tuttavia
questi effetti erano accompagnati da minore abilità nelle interazioni, p.
es. in giochi di società. Inoltre sono descritti effetti paradossi di
comportamenti opposti, in dipendenza dalla dose e dal contesto (condizioni
di stress).
Queste caratteristiche del THC fanno pensare a un effetto bifasico anche
per gli EC. Molti studi su modelli animali dimostrano che differenti
condizioni esogene possono selettivamente iniziare distinti andamenti
nella segnalazione EC cerebrale. Per complicare ulteriormente le cose, è
stato anche suggerito che anandamide e 2-AG possono avere effetti diversi,
la prima con una segnalazione specifica di gratificazione sociale e
dipendente dalla ossitocina, la seconda non socialmente specifica e non
dipendente dalla ossitocina ed implicata nel senso di gratifica dei cibi
ad alto contenuto lipidico. Questi fattori, in dipendenza dalla dicotomia
funzionale e temporale, potrebbero dunque lavorare in concerto per
assegnare valore di ricompensa a vari stimoli. Non fa dunque meraviglia
che gli EC e i loro recettori siano stati implicati in numerosi disturbi
psichiatrici. In particolare in alcuni studi  in modelli murini di ASD è
stato dimostrato un effetto diretto, in quanto l’aumento di anandamide
indotto da un inibitore del suo catabolismo ha fatto completamente
regredire i sintomi sociali. Numerosi studi concordano nel dimostrare in
ASD una diminuzione degli enzimi biosintetici degli EC ed un aumento di
quelli catabolici. Un aspetto particolare dell’autismo è la
dis-regolazione del sistema immunitario cerebrale per alterazione della
segnalazione dei recettori CB2.
Mentre sembra chiara una diminuita attività del sistema EC nell’autismo,
gli effetti di questa ipofunzione a livello dei circuiti neuronali sono
molto incerti. Si ritiene per lo più che gli EC agiscano modulando il
bilancio eccitazione/inibizione a livello dell’ippocampo e in altre zone
cerebrali.
 L’alterazione del bilancio eccitatorio /inibitorio (E/I) in ASD è stata
oggetto di numerosissimi studi: la maggior parte sembra dimostrare un
aumentato rapporto E/I con prevalenza dell’eccitazione, ma altri studi
sembrano mostrare il contrario. Dickinson et al (Brain Res. 1648, 277,
2016) analizzano minuziosamente la letteratura sull’argomento concludendo
che non esiste un unico andamento: si può trattare di effetti diversi a
livello di circuiti cerebrali differenti, o anche di forme di autismo
diverse. Come il sistema EC modula questi effetti non è chiaro, anche
perché è stato dimostrato che sinapsi diverse mostrano effetti opposti a
livello degli stessi neuroni.
Si parla spesso dell’uso terapeutico del THC e della cannabis, anche
nell’autismo. Tale possibilità, oltre che da secoli di citazioni
aneddotiche, è supportata anche da quanto si è appreso sul ruolo
protettivo degli EC. Tuttavia, la somministrazione sistemica di THC non
può sempre riprodurre la selettività spazio-temporale dell’azione
modulatrice degli EC. L’attivazione dei recettori CB2 e, in particolare,
CB1 in aree cerebrali e tessuti diversi da quelli interessati dalla
patologia può provocare importanti effetti collaterali (quali gli effetti
psicotropi tipici di alcuni preparati della cannabis).

In conclusione pur essendo evidente che il sistema degli EC è sicuramente
interessato nei disturbi autistici, mancano ancora chiare interpretazioni
patogenetiche e indicazioni terapeutiche conseguenti. Appare chiaro che
molti ulteriori studi sono necessari per permettere una precisa
collocazione del sistema EC nel complesso quadro dell’autismo.
      Giorgio Lenaz

> Al convegno della Societá Italiana di Farmacologia del 25 – 28 ottobre pv
> a Rimini si parlerá di  nuove prospettive terapeutiche per l’autismo
> incentrate soprattutto sul sistema cannabinoide
>
> http://congresso.sifweb.org/
>
> 16.30-18.30 SYMPOSIUM THE ENDOCANNABINOID SYSTEM AND AUTISM SPECTRUM
> DISORDERS
>
> Chairpersons: Daniela Parolaro (Milan) - Marie Woolley (London - UK)
>
> Targeting anandamide metabolism rescues autistic-like symptoms in rats
> prenatally exposed to valproic acid Viviana Trezza (Rome)
>
> The non-psychotropic plant cannabinoid cannabidivarin ameliorates Rett
> syndrome-like phenotype in methyl CpG binding protein 2 (MeCP2) mutant
> mice Erica Zamberletti (Busto Arsizio)
>
> The endocannabinoid system as therapeutic target for fragile X syndrome
> and other cognitive disorders Rafael Maldonado (Barcelona – Spain)
>
>  Endocannabinoid system dysregulation drives inflammatory state and human
> immune system cell alterations in autism spectrum disorders Dario
> Siniscalco (Naples)
>
>
> Changes in the endocannabinoid system underlie the altered social behavior
> observed in a rat model of autism spectrum disorders Melancia F., Servadio
> M., Schiavi S., Manduca A., Cartocci V., Pallottini V., Trezza V
>
> Chronic cannabidivarin administration rescues autism-like behaviors
> induced by prenatal valproic acid exposure in male offspring Gabaglio M.,
> Zamberletti E., Piscitelli F., Rubino T., Di Marzo V., Parolaro D
>
>
> Behavioral and metabolic characterization of a mouse model of autism
> spectrum disorder and a possible therapeutic effect of
> palmitoylethanolamide Cristiano C., Coretti L., Lama A., Russo R., Mattace
> Raso G., Lembo F., Chiariotti L., Meli R., Calignano A.
>
> http://www.archiviosif.org/eventi/2017/sif_38_cong_naz_rimini_2017_prog.pdf
>
>   Daniela Mariani Cerati
>
>

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