[autismo-biologia] Ricerca farmacologica preclinica: il sistema cannabinoide

Gio 16 Nov 2017 23:14:48 CET

Mille grazie prof Lenaz per la chiarissima presentazione

Marina Marini


Il 16/11/2017 15:14, daniela a autismo33.it ha scritto:
> Al convegno della Societá Italiana di farmacologia del mese scorso un
> intero simposio é stato dedicato al tema "Sistema endocannabinoide e
> autismo"
> Il Professor Giorgio Lenaz ha fatto il punto della situazione su questo
> tema sul quale si sta indagando nella speranza di arrivare a terapie
> biologiche  da affiancare a quelle abilitative. Ecco la relazione che il
> Prof. Giorgio Lenaz ha preparato per noi
>     Daniela MC
>
>                                                   Endocannabinoidi e autismo
>
> Gli endocannabinoidi (EC) sono sostanze ormono-simili prodotte nel sistema
> nervoso centrale ma anche in altri organi e tessuti, così chiamate perché
> si legano a recettori che sono bersaglio del tetraidrocannabinolo (THC),
> il principio attivo della Cannabis o marijuana.
> Gli endocannabinoidi sono molecole liposolubili, derivate dal metabolismo
> dei fosfolipidi, e contengono l’acido arachidonico, un acido grasso
> polinsaturo  della famiglia ω6 che è anche precursore di altre sostanze
> bioattive come le prostaglandine e i trombossani. I due principali
> endocannabinoidi sono la anandamide (N-arachidonil-etanolamina, AEA) e il
> 2-arachidonil-glicerolo, 2-AG.
> Gli EC si legano a due recettori, CB1 e CB2. Questi recettori sono
> presenti in diversi distretti dell’organismo e sono abbondanti nel sistema
> nervoso centrale. CB1 è localizzato soprattutto nell’ippocampo, nel
> cervelletto e nei nuclei della base, mentre CB2 è anche localizzato nelle
> cellule del sistema immunitario, come nel sistema nervoso le cellule della
> microglia. Nelle cellule nervose gli EC sono messaggeri retrogradi,
> sintetizzati a livello post-sinaptico su richiesta metabolica, mentre  i
> recettori CB sono localizzati a livello pre-sinaptico. L’azione
> principale, anche se complessa e intricata, è l’inibizione dell’adenilato
> ciclasi con diminuita formazione di AMP ciclico, il secondo messaggero che
> attraverso attivazione della proteina chinasi A determina la
> fosforilazione di molte proteine bersaglio esercitando effetti a livello
> metabolico e genetico. I recettori degli EC sono collegati sia al sistema
> glutammatergico eccitatorio sia a quello GABAergico inibitorio, e quindi
> sono in grado di modulare il bilancio eccitazione/inibizione del sistema
> nervoso centrale.
> Una volta compiuta la loro azione, gli endocannabinoidi vengono degradati
> da specifici enzimi o subiscono altri processi quali la ricaptazione per
> diffusione passiva attraverso la membrana.
> La stimolazione del recettore CB1 inibisce l’attività dei canali del
> calcio voltaggio-dipendenti e quindi riduce l’ingresso di calcio; ciò
> inibisce l’esocitosi di vescicole secretorie, con conseguente riduzione
> del rilascio dei neurotrasmettitori dalla terminazione assonale. Tale
> meccanismo potrebbe sia potenziare (mediante inibizione del rilascio del
> neurotrasmettitore inibitorio GABA) sia deprimere (mediante inibizione del
> rilascio del neurotrasmettitore eccitatorio glutammato), la
> neurotrasmissione tra due o tre neuroni, per un periodo di tempo breve
> (secondi) o anche a lungo termine, partecipando a fenomeni di plasticità
> sinaptica quali il potenziamento a lungo termine o la depressione a lungo
> termine. Qualora l’azione locale degli EC abbia invece come bersaglio non
> i neuroni, ma cellule gliali e microglia, la stimolazione di recettori CB1
> e soprattutto CB2 ne regola numerose importanti funzioni, quali la
> migrazione e l’attivazione, il rilascio di citochine pro- e
> antinfiammatorie e la capacità di regolare la neurotrasmissione mediante
> rilascio o sequestro di neurotrasmettitori.
> Il risultato finale è estremamente complesso e non ancora chiarito, in
> quanto l’effetto fisiologico ha una selettività spaziale e temporale e
> dipende dalle zone del cervello e dai neuroni specifici coinvolti per la
> presenza dei recettori, nonché dalle aree in cui avviene la stimolazione
> primitiva. In genere sembra che l’attivazione del sistema EC comporti una
> maggiore attività GABAergica moderando gli effetti neuro-eccitatori
> glutammatergici.
> Nel cervello in via di sviluppo gli EC svolgono un ruolo diverso, legato
> alla neurogenesi. Gli EC regolano la neurogenesi  sia durante lo sviluppo
> embrionale sia nell’adulto. I recettori CB1 sono espressi in cellule
> progenitrici neuronali e sono coinvolti nella proliferazione e nella
> specializzazione dei neuroni piramidali, in quanto essi regolano la
> migrazione radiale di neuroni in via di maturazione, l’allungamento
> assonale e il corretto posizionamento sia di neuroni inibitori sia di
> neuroni eccitatori.
> Un alterato funzionamento del sistema EC è stato messo in relazione con
> numerosi disturbi psichiatrici e non; tra i primi abbiamo disturbi
> dell’umore (ansia, depressione), la  schizofrenia e infine i disordini
> dello spettro autistico (ASD: Autism Spectrum Disorders). L’implicazione
> del sistema EC nei ASD è la logica conseguenza dell’implicazione degli EC
> nelle funzioni sociali.
>
> Endocannabinoidi e comportamento sociale
>
> Gli effetti della cannabis noti da millenni sul comportamento sociale
> hanno fatto ritenere che gli EC, stimolando i medesimi recettori del THC,
> sono implicati nella regolazione di reti nervose deputate alla
> socializzazione: studi sugli effetti della cannabis hanno dimostrato una
> diminuzione dell’ansietà sociale e un aumento del desiderio di interazione
> sociale, comunicazione cogli altri ed empatia per il prossimo. Tuttavia
> questi effetti erano accompagnati da minore abilità nelle interazioni, p.
> es. in giochi di società. Inoltre sono descritti effetti paradossi di
> comportamenti opposti, in dipendenza dalla dose e dal contesto (condizioni
> di stress).
> Queste caratteristiche del THC fanno pensare a un effetto bifasico anche
> per gli EC. Molti studi su modelli animali dimostrano che differenti
> condizioni esogene possono selettivamente iniziare distinti andamenti
> nella segnalazione EC cerebrale. Per complicare ulteriormente le cose, è
> stato anche suggerito che anandamide e 2-AG possono avere effetti diversi,
> la prima con una segnalazione specifica di gratificazione sociale e
> dipendente dalla ossitocina, la seconda non socialmente specifica e non
> dipendente dalla ossitocina ed implicata nel senso di gratifica dei cibi
> ad alto contenuto lipidico. Questi fattori, in dipendenza dalla dicotomia
> funzionale e temporale, potrebbero dunque lavorare in concerto per
> assegnare valore di ricompensa a vari stimoli. Non fa dunque meraviglia
> che gli EC e i loro recettori siano stati implicati in numerosi disturbi
> psichiatrici. In particolare in alcuni studi  in modelli murini di ASD è
> stato dimostrato un effetto diretto, in quanto l’aumento di anandamide
> indotto da un inibitore del suo catabolismo ha fatto completamente
> regredire i sintomi sociali. Numerosi studi concordano nel dimostrare in
> ASD una diminuzione degli enzimi biosintetici degli EC ed un aumento di
> quelli catabolici. Un aspetto particolare dell’autismo è la
> dis-regolazione del sistema immunitario cerebrale per alterazione della
> segnalazione dei recettori CB2.
> Mentre sembra chiara una diminuita attività del sistema EC nell’autismo,
> gli effetti di questa ipofunzione a livello dei circuiti neuronali sono
> molto incerti. Si ritiene per lo più che gli EC agiscano modulando il
> bilancio eccitazione/inibizione a livello dell’ippocampo e in altre zone
> cerebrali.
>   L’alterazione del bilancio eccitatorio /inibitorio (E/I) in ASD è stata
> oggetto di numerosissimi studi: la maggior parte sembra dimostrare un
> aumentato rapporto E/I con prevalenza dell’eccitazione, ma altri studi
> sembrano mostrare il contrario. Dickinson et al (Brain Res. 1648, 277,
> 2016) analizzano minuziosamente la letteratura sull’argomento concludendo
> che non esiste un unico andamento: si può trattare di effetti diversi a
> livello di circuiti cerebrali differenti, o anche di forme di autismo
> diverse. Come il sistema EC modula questi effetti non è chiaro, anche
> perché è stato dimostrato che sinapsi diverse mostrano effetti opposti a
> livello degli stessi neuroni.
> Si parla spesso dell’uso terapeutico del THC e della cannabis, anche
> nell’autismo. Tale possibilità, oltre che da secoli di citazioni
> aneddotiche, è supportata anche da quanto si è appreso sul ruolo
> protettivo degli EC. Tuttavia, la somministrazione sistemica di THC non
> può sempre riprodurre la selettività spazio-temporale dell’azione
> modulatrice degli EC. L’attivazione dei recettori CB2 e, in particolare,
> CB1 in aree cerebrali e tessuti diversi da quelli interessati dalla
> patologia può provocare importanti effetti collaterali (quali gli effetti
> psicotropi tipici di alcuni preparati della cannabis).
>
> In conclusione pur essendo evidente che il sistema degli EC è sicuramente
> interessato nei disturbi autistici, mancano ancora chiare interpretazioni
> patogenetiche e indicazioni terapeutiche conseguenti. Appare chiaro che
> molti ulteriori studi sono necessari per permettere una precisa
> collocazione del sistema EC nel complesso quadro dell’autismo.
>        Giorgio Lenaz
>
>
>
>> Al convegno della Societá Italiana di Farmacologia del 25 – 28 ottobre pv
>> a Rimini si parlerá di  nuove prospettive terapeutiche per l’autismo
>> incentrate soprattutto sul sistema cannabinoide
>>
>> http://congresso.sifweb.org/
>>
>> 16.30-18.30 SYMPOSIUM THE ENDOCANNABINOID SYSTEM AND AUTISM SPECTRUM
>> DISORDERS
>>
>> Chairpersons: Daniela Parolaro (Milan) - Marie Woolley (London - UK)
>>
>> Targeting anandamide metabolism rescues autistic-like symptoms in rats
>> prenatally exposed to valproic acid Viviana Trezza (Rome)
>>
>> The non-psychotropic plant cannabinoid cannabidivarin ameliorates Rett
>> syndrome-like phenotype in methyl CpG binding protein 2 (MeCP2) mutant
>> mice Erica Zamberletti (Busto Arsizio)
>>
>> The endocannabinoid system as therapeutic target for fragile X syndrome
>> and other cognitive disorders Rafael Maldonado (Barcelona – Spain)
>>
>>   Endocannabinoid system dysregulation drives inflammatory state and human
>> immune system cell alterations in autism spectrum disorders Dario
>> Siniscalco (Naples)
>>
>>
>> Changes in the endocannabinoid system underlie the altered social behavior
>> observed in a rat model of autism spectrum disorders Melancia F., Servadio
>> M., Schiavi S., Manduca A., Cartocci V., Pallottini V., Trezza V
>>
>> Chronic cannabidivarin administration rescues autism-like behaviors
>> induced by prenatal valproic acid exposure in male offspring Gabaglio M.,
>> Zamberletti E., Piscitelli F., Rubino T., Di Marzo V., Parolaro D
>>
>>
>> Behavioral and metabolic characterization of a mouse model of autism
>> spectrum disorder and a possible therapeutic effect of
>> palmitoylethanolamide Cristiano C., Coretti L., Lama A., Russo R., Mattace
>> Raso G., Lembo F., Chiariotti L., Meli R., Calignano A.
>>
>> http://www.archiviosif.org/eventi/2017/sif_38_cong_naz_rimini_2017_prog.pdf
>>
>>    Daniela Mariani Cerati
>>
>>
>
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