[autismo-biologia] oxytocin receptor null mice: a neurobehavioral model of autism

[Bice Chini]

Grazie Daniela. Ecco il mio intervento. Dimmi se ci sono punti poco chiari.
Grazie Daniela.

I commenti che ci terrei a fare riguardano in generale il ruolo di questi 
peptidi e dei loro recettori nell' autismo.
Non ci sono infatti forti evidenze che questi peptidi (e i loro recettori) 
siano all' origine della patologia (anche se alterazioni epigenetiche del 
gene che codifica per il recettore dell' ossitocina sono state riportate in 
un lavoro molto interessante ha cui ha contribuito anche il gruppo di 
Antonello Persico, come già discusso su questa lista).
Tuttavia è stato dimostrato che animali geneticamente modificati che 
presentano deficit sia di questi peptidi che dei loro recettori hanno 
difetti del comportamento sociale. Nel nostro lavoro abbiamo approfondito la 
caratterizzazione di animali in cui era stato deleto il gene che codifica 
per il recettore dell' ossitocina e abbiamo trovato che questi topolini 
mostrano, oltre ai deficit di socialità, anche deficit di flessibilità 
cognitiva pur con capacità di apprendimento normale (una volta appreso un 
comportamento, non lo abbandonano, mostrando quindi rigidità e 
inflessibilità), aumentata aggressività e aumentata suscettibilità a 
convulsioni indotte farmacologicamente. Se aggiungiamo il fatto che altri 
(tra cui Maria Luisa Scattoni e Laura Ricceri) hanno descritto che questi 
animali hanno anche deficit di "comunicazione" , appare chiaro che 
presentano un quadro che riassume, per quanto ovviamente possibile nell' 
animale, tutti i core sympthoms dell' autismo. E questo avviene, ci tengo a 
sottolinearlo, in assenza di altri deficit motori, di sensibilità, di ansia 
o altro che non facciano parte del quadro autistico non sindromico. Sono 
quindi un buon modello "endofenotipico", cioè che riassume i sintomi 
caratteristici dell'autismo in assenza di altre manifestazioni patologiche. 
Pensiamo che quindi questo modello possa essere utile per comprendere 
perchè e come questi sintomi si presentano insieme, associati, come 
manifestazione "comune" di alterazioni genetiche le più diverse ed 
eterogenee.   Un' ipotesi è  che varie alterazioni genetiche possano avere 
come risultato "finale" una alterazione dei circuiti modulati da ossitocina 
e vasopressina, circuiti che si sviluppano alla nascita e che sono 
fondamentali per la formazione del linguaggio e della socialità. Se questa 
ipotesi fosse corretta, la possibilità  di rimodulare, almeno in parte, 
questi i circuiti proprio da parte di ossitocina e vasopressina potrebbe 
essere presente anche in fasi più avanzate della vita e rappresentare una 
possibile strategia terapeutica.  Questa è l' ipotesi che abbiamo testato 
nella seconda parte del lavoro, sempre sui topi in cui manca il recettore 
dell' ossitocina, osservando che è infatti possibile ottenere il recupero 
della sintomatologia anche in giovani animali adulti proprio mediante 
somministrazione dei due neuropetidi. Questi dati supportano 
sperimentalmente studi clinici pilota su soggetti autistici "high 
functioning" in cui la somministrazione di ossitocina ha migliorato le 
prestazioni in compiti proprio legati alla sfera sociale.
Il lavoro ha naturalmente parecchi punti oscuri che occorre ora 
approfondire:
- abbiamo visto che nei topolini "normali" OT ed AVP inducono una riduzione 
della socialità, quindi un effetto negativo, apparentemente paradossale. 
Possiamo pensare che se i circuiti di cui parlavamo sopra si sono formati e 
funzionano correttamente, la loro iper-stimolazione non produrrà effetti 
benefici, ma disturbi. Quindi la somministrazione di OT dovrà, pensiamo, 
essere riservata a pazienti selezionati, in base a criteri ancora tutti da 
definire.
- OT ed AVP sembrano agire insieme, con azioni comuni, cosa che non era 
stata precedentemente apprezzata e che occorre ora studiare in dettaglio.

come sempre, il lavoro che resta da fare è ancora molto ma le prospettive 
sono incoraggianti.
cordiali saluti

Bice



Bice Chini MD, PhD
CNR Institute of Neuroscience
Dept. Pharmacology, Univ. Milan
via Vanvitelli 32, Milan, 20129, Italy
email: b.chini a in.cnr.it
phone 39-02-5031 6958
fax 39-0250316958


-----Messaggio originale----- 
From: daniela marianicerati
Sent: Tuesday, May 03, 2011 3:57 PM
To: lista autismo-biologia
Subject: [autismo-biologia] oxytocin receptor null mice: a neurobehavioral 
model of autism

Copio da Varese news l’articolo che segue.
Di solito prima di trasmettere una notizia presa dalla stampa controllo la 
fonte
e spesso noto notevoli discrepanze. In questo caso mi sono risparmiata 
questa
fatica in quanto ho potuto consultare una delle autrici del lavoro 
originale,
Bice Chini, che fa parte della nostra lista e alla quale chiedo di fare 
qualche
ulteriore commento a quanto detto nell’articolo.
E, a nome di tutti, complimenti!!!

Varese News del 02-05-2011

Autismo: ormoni per socializzare

Dimostrato il ruolo di ossitocina e vasopressina per il controllo dei 
disturbi
del comportamento sociale e cognitivo in un modello animale per l’autismo. 
La
ricerca, frutto di una collaborazione tra Cnr, Università Statale, Bicocca,
Politecnico di Milano e Università dell’Insubria


Negli ultimi anni è emerso il ruolo fondamentale che ossitocina (Ot) e
vasopressina (Avp) hanno nel regolare vari aspetti del comportamento 
sociale,
suggerendo un loro possibile impiego in disturbi dello spettro autistico. 
Una
ricerca condotta dall’Istituto di neuroscienze del Consiglio nazionale delle
ricerche (In-Cnr) di Milano, in collaborazione con le università di Milano -
Statale, Bicocca e Politecnico - dell’Insubria e quella giapponese di 
Tohoku,
evidenzia che gli ormoni Ot e Avp mostrano un’elevata capacità di influire
positivamente, su difetti sia di socialità sia di flessibilità cognitiva, in
individui adulti, cioè termine dopo il completamento dello sviluppo del 
sistema
nervoso. Finanziato sul bando ‘Ricerca Medica’ della Fondazione Cariplo, lo
studio è stato pubblicato sulla rivista Biological Psychiatry, che ha 
dedicato
la copertina alla ricerca.

“Per mettere a punto e validare un possibile approccio terapeutico per i
disturbi dello spettro autistico, abbiamo condotto un’approfondita
caratterizzazione di modelli murini (topi geneticamente modificati) privi 
del
recettore dell’Ot nel sistema nervoso centrale”, dice Bice Chini dell’In-Cnr,
coordinatrice della ricerca. “In mancanza di tale recettore, questi animali
mostrano alterazioni della memoria sociale e ridotta flessibilità cognitiva,
riproducendo quindi il nucleo centrale della sintomatologia autistica, che
consiste in deficit delle interazioni sociali, anomalie della comunicazione,
rigidità cognitiva e interessi ristretti”. I dati dei ricercatori “hanno
evidenziato che gli animali non familiarizzano con altri soggetti della 
stessa
specie e, soprattutto, non sono in grado di distinguere un topolino già
incontrato da uno nuovo”, spiega Mariaelvina Sala dell’Università Statale di
Milano. “Inoltre, presentano deficit molto caratteristici di flessibilità
cognitiva: sono capaci di apprendere un compito in maniera molto efficiente, 
ma
una volta appreso non sono in grado di abbandonarlo per acquisirne uno nuovo 
al
cambiare delle condizioni ambientali, dimostrando una peculiare rigidità
cognitiva. Abbiamo notato anche che gli animali sono più aggressivi e, se
trattati con dosi normalmente inefficaci di agenti farmacologici 
convulsivanti,
rispondono con crisi di tipo epilettico, manifestazioni queste 
frequentemente
associate alla sintomatologia autistica, che indicano un aumento della loro
eccitabilità cerebrale di base”.


Lo studio ha evidenziato che la somministrazione di Ot ed Avp è in grado di
ripristinare tutti i deficit riscontrati anche in giovani animali adulti.
“Questa capacità è di grande rilevanza perché indica che il sistema Ot/Avp è
altamente plastico e capace di modulare l’attività di processi cognitivi
complessi anche dopo il completamento dello sviluppo del sistema nervoso”,
prosegue Marco Parenti dell’università Bicocca di Milano. “I nostri dati
indicano che tale capacità risiede nella proprietà dei due neuro peptidi di
intervenire nei processi cellulari coinvolti nella definizione dello 
sviluppo in
senso inibitorio o eccitatorio di determinate sinapsi e quindi nel 
determinare
l’equilibrio eccitazione/inibizione neuronale,fondamentale per il corretto
funzionamento del cervello”. Un’ulteriore conferma dell’aumentata 
eccitabilità
cerebrale è stata ottenuta dall’analisi delle registrazioni
elettroencefalografiche degli animali, effettuata grazie a un software messo 
a
punto al Politecnico di Milano. “I risultati del nostro studio”, conclude 
Bice
Chini, “sono importanti perché, dimostrando che deficit comportamentali e
cognitivi legati a un’alterazione dell’eccitabilità neuronale in età 
evolutiva
possono essere modulati in età adulta dai due Ot ed Avp, preludono a 
potenziali
nuovi approcci terapeutici basati sull’uso di queste molecole”.

La scheda
Chi: Istituto di Neuroscienze del Cnr, università di Milano Statale, Bicocca 
e
Politecnico, università dell’Insubria, università di Tohoku (Ja)
Che cosa: dimostrato il ruolo di ossitocina e vasopressina nel regolare
disordini dello spettro autistico in modelli animali adulti. Lo studio,
finanziato dalla Fondazione Cariplo, è stato pubblicato su Biological
Psychiatry: “Pharmacologic rescue of impaired cognitive flexibility, social
deficits, increased aggression, and seizure susceptibility in oxytocin 
receptor
null mice: a neurobehavioral model of autism”. Vol.69, Issue 9, Pages 
875-882 (1
May 2011)

redazione a varesenews.it






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