[autismo-biologia] Divalproato

Benedetto Dordi benedetto a dordi.it
Ven 5 Feb 2010 17:18:02 CET


Riporto una mia esperienza ,di limitato valore, su due casi: alcuni anni fa 
ho trattato un bambino e un adolescente con disturbo autistico con Valproato 
in occasione dell'insorgenza di una sindrome epilettica. Oltre all'efficacia 
sulle crisi ho osservato una netta riduzione dei comportamenti 
autoaggressivi (che presentavano già da diverso tempo ciè molto prima che si 
manifestassero le crisi epilettiche. Ho avuto l'impressione che l'effetto 
sul comportamento sia stato limitato nel tempo (nell'ordine di diversi mesi)
Benedetto Dordi

Studio medico - Aertzliche Praxis
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Sent: Thursday, February 04, 2010 2:59 PM
Subject: [autismo-biologia] Divalproato


Tra gli articoli di recente pubblicazione segnalo il seguente

Divalproex Sodium vs Placebo for the Treatment of Irritability
in Children and Adolescents with Autism Spectrum Disorders, Eric 
Hollander*,1,5, William Chaplin2, Latha Soorya3, Stacey Wasserman3, Sherry 
Novotny3, Jade Rusoff3,
Nicole Feirsen3, Lauren Pepa3 and Evdokia Anagnostou4,5, 
Neuropsychopharmacology advance online publication, 9 December 2009; 
doi:10.1038/npp.2009.202

Autism spectrum disorders (ASDs) are neurodevelopmental disorders 
characterized by social and language deficits and by repetitive behaviors 
and interests. Irritability/aggression is a significant comorbid symptom in 
this population, which greatly impacts burden of care. This study examined 
the effect of divalproex sodium for irritability/aggression in children and 
adolescents with ASD. This was a 12-week randomized, double-blind, 
placebo-controlled trial. All efficacy measures were obtained by an 
independent evaluator blinded to randomization condition and side effects. A 
total of 55 subjects gavetheir consent and 27 were randomized in a 1 : 1 
manner (mean age 9.46+/-2.46, mean nonverbal IQ 63.3+/-23.9). Two subjects 
from the active group and one subject from the placebo group discontinued 
the study because of either a lack of efficacy or side effects (increased 
irritability). Primary outcome measures were Aberrant Behavior 
Checklist-Irritability
 subscale and Clinical Global Impression-Improvement, which focused on 
irritability. Overall, 62.5% of divalproex subjects vs 9% of placebo 
subjects were responders (CGI-irritability OR: 16.7, Fisher's exact 
p=0.008). A statistically significant improvement was also noted on the 
ABC-Irritability subscale (p=0.048). There was a trend for responders to 
have higher valproate blood levels compared with nonresponders. This study 
suggests the efficacy of divalproex for the treatment of irritability in 
children and adolescents with ASD. Larger sample follow-up studies are 
warranted.Neuropsychopharmacology advance online publication,


La sperimentazione del divalproato per l’irritabilità/aggressività associata 
all’autismo nasce dai seguenti dati di fatto: la gravità del sintomo e il 
fatto che sia i trattamenti farmacologici che quelli comportamentali 
attualmente in uso hanno un’efficacia molto limitata.
I farmaci che sino ad ora si sono mostrati superiori al placebo appartengono 
tutti alla classe dei neurolettici, i limiti dei quali sono ben noti: 
efficacia scarsa ed effetti collaterali tutt’altro che trascurabili.
Da qui l’esigenza di avere farmaci diversi, appartenenti a classi 
farmacologiche che presentino un minor carico di effetti indesiderabili.
Il razionale per la scelta di questo farmaco così viene spiegato nel testo 
dell’articolo
“It potentiates GABA inhibitory effects in the CNS (Soderpalm,
2002) and is likely to have epigenetic effects, as it is a
histone deacetylase inhibitor (Go¨ttlicher, 2004).
These two mechanisms are of specific interest in ASD, given theories
of decreased inhibitory control in autism (Casanova et al,
2003), high frequency of seizures, and epileptiform EEGs
in this population, especially in individuals with lower IQs
(Amiet et al, 2008), and the increasing evidence to support
a role of gene expression abnormalities in the pathophysiology
of multiple neuropsychiatric disorders (Szyf, 2009).
In adults, valproate has shown to have some efficacy at
reducing aggressive behaviors across diagnostic groups, and
controlled trials have documented a reduction in irritability
in cluster B personality disorders (Hollander et al, 2003,
2005)”

Un altro dato riferito come premessa alla sperimentazione  è il fatto che 
molti pazienti con autismo hanno un eeg epilettiforme, anche in assenza di 
chiare crisi epilettiche e da molto tempo in letteratura ci si domanda se 
questo dato strumentale abbia dei corrispettivi clinici e se possa essere un 
fattore predittivo di risposta agli antiepilettici.
Dice il testo “explores the effect of baseline
epileptiform activity on treatment response for irritability.”


L’abstract presenta la sperimenazione come positiva. Se tuttavia leggiamo il 
full text, troviamo che i risultati sono molto modesti.
“CGI-I for Irritability. On the basis of intent-to
treat analyses, 10 of the 16 active treatment subjects (62.5%)
showed a response to irritability, whereas only one of the
placebo subjects (9.09%) showed a response (OR¼16.66).
This effect is significant by Fisher’s exact test (p¼0.008)”

Secondary. OAS-M Irritability subscale. For two of the time
points (weeks 0 and 8), the scale has a negative skew 4|1.0|.
On the basis of both winsorized (t¼_1.09, df¼23.44, p¼0.28)
and nonwinsorized (t¼_1.37, df¼24.01, p¼0.181) data,
no statistically significant improvement in this measure was
noted in subjects receiving divalproex vs placebo. Controlling
for the IQ differences did not change these conclusions. The
mean irritability scores at baseline and end point were the
following: divalproexbaseline 6.43 (1.41), divalproex end 5.42
(2.17), placebobaseline 5.36 (2.2), placeboend 6.25 (1.28)

DUNQUE, MENTRE PER LA SCALA CGI-I C’E’ UNA DIFFERENZA TRA IL GRUPPO TRATTATO 
E IL PLACEBO, PER LA SCALA OAS-M , NON CI SONO MIGLIORAMENTI SIGNIFICATIVI 
NEL GRUPPO TRATTATO.


CYBOCS. Mixed model analysis was used to examine the
effect of divalproex sodium vs placebo on repetitive behaviors
as measured by CYBOCS. There were no statistically
significant differences between groups (p¼0.748).

NON C’E’ MIGLIORAMENTO RISPETTOI AL PLACEBO NEI COMPORTAMENTI RIPETITIVI.

Vineland adaptive behavioral scale, YMRS. There were no
statistically significant differences between groups in either
the Vineland domains (communication: p¼0.865, daily living:
p¼0.77, socialization: p¼0.119) or the YMRS (p¼0.987).

Table 3 suggests that subjects with abnormal/
epileptiform EEGs (2/3), especially those with epileptiform EEGs
(2/2), may be more likely to respond to divalproex sodium than
subjects with normal EEG records (4/7).
, the treatment of underlying epileptiform
abnormalities may contribute to behavioral response

This
theory, although controversial, is supported by our very
preliminary data that showed that children randomized to
divalproex sodium with epileptiform EEGs were classified
as responders.

QUESTA TENDENZA, OSSIA IL RILIEVO DI UN MAGGIOR NUMERO DI RESPONDERS NEI 
PAZIENTI CON EEG EPILETTIFORME, E’ UN DATO MOLTO INTERESSANTE. PECCATO CHE 
NEL CAMPIONE DI PROBANDI, GIA’ MOLTO PICCOLO (27), L’EEG SIA STATO FATTO 
SOLO A UN NUMERO PICCOLISSIMO DI PARTECIPANTI E SOLO ALL’INIZIO, MENTRE 
SAREBBE STATO MOLTO INTERESSANTE VEDERE SE, ANCHE SOLO IN QUEI POCHI, VI 
FOSSE STATA UNA CORRELAZIONE TRA RISPOSTA E ALTERAZIONI EEG INZIALE E TRA 
RISPOSTA POSITIVA  E MIGLIORAMENTO DELL’EEG FINALE.
GLI AUTORI  AUSPICANO CHE SI FACCIANO ALTRI STUDI CHE ESPLORINO QUESTA 
IPOTESI.
In addition,
a larger sample study powered to address the question
of whether the presence of epileptiform abnormalities,
while controlling for IQ, affects differential treatment
response to anticonvulsants compared with atypicals, and
whether treatment response is mediated by improvements
in epileptiform abnormalities is required.


Limitations of our study include the relatively small
sample size, which did not allow for a complete analysis of
EEG and valproate blood level data

In addition, the absence
of an EEG record at the end of the study makes it impossible
for investigators to determine whether an improvement in
EEG patterns correlated with treatment response




The
only treatment emergent side effect that was cited as a
reason for discontinuation was a paradoxical increase in
irritability associated with insomnia on just 250 mg of active
compound in one participant.

Increased aggression was
reported as a side effect in two subjects in the active group
and in one subject in the placebo group



ANCHE PER IL VALPROATO SI è AVUTO L’EFFETTO PARADOSSO, OVVERO IL 
PEGGIORAMENTO DEL SINTOMO STESSO CHE IL FARMACO AVREBBE DOVUTO CURARE. E 
QUESTO SI E’ EVIDENZIATO GIA’ IN UN CAMPIONE COSI’ MODESTO (27 PAZIENTI)

NELLE CONCLUSIONI GLI AUTORI RIPORTANO, TRA LE CRITICITA’ EVIDENZIATE DALLA 
SPERIMENTAZIONE, IL FATTO CHE LA DIMINUZIONE DELL’IRRITABILITà DOCUMENTATA 
DA UNA SCALA  NON ABBIA AVUTO QUALE CORRELATO UN MIGLIORAMENTO DELLA SCALA 
VINELAND
Of interest, there was no change in Vineland scores in
this acute trial.

Qualitative reports of relief due to decreased
aggression did not seem to affect the scores on Vineland.

ANCHE IN QUESTO LAVORO, COME NEI PRECEDENTI FATTI CON ALTRI FARMACI,  IL 
FARMACO NON INCIDE SUI SINTOMI NUCLEARI DELL’AUTISMO

There was also no change in CGI-I autism, which is not
surprising, given that core symptom domain severity was
scored within this measure


Insomma: dalla lettura dell’abstract pare che il trial abbia dato risultati 
positivi, mentre la lettura del full text ridimensiona di molto tali 
risultati.
Vorremmo che l’affermazione fatta da Michael Rutter molti anni fa  “Drug 
therapy of autism is disappointing” non fosse più attuale, mentre purtroppo 
lo è ancora e la strada da fare per renderla obsoleta pare che sia ancora 
molto lunga.

Alla prossima
      Daniela















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